レチノイン酸特異的代謝酵素CYP26のレチノイン酸非依存性がん悪性化機構の解明

阐明视黄酸特异性代谢酶CYP26的非视黄酸依赖性癌症恶变机制

• 批准号: 22K06983
• 负责人: 小野 佑輔
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06983/
• 关键词: レチノイン酸; ビタミンA; CYP26A1; がん悪性化; 膵癌; 舌癌; トランスクリプトーム

レチノイン酸特異的代謝酵素とされるCytochrome p450 Family 26 Subfamily A Member 1 (CYP26A1)は一部のがん腫で高発現し、がんの悪性化と関わることが報告されている。本研究では、複数の臓器を標的としCYP26A1の臓器横断的ながん悪性化機構の解明を目指している。膵がん、舌扁平上皮がんで外科的切除された症例に対して免疫染色を行い、CYP26A1が高発現する症例があることを明らかとした。また、舌癌では高発現群で有意に予後が悪いことを明らかとした。膵がんにおいては、免疫染色の結果で予後との有意な関連は示されなかったが、TCGAの大規模データセットを用いた解析で、CYP26A1高発現群での有意な予後の悪化が示された。また、CRISPR-Cas9システムを用いて膵がん細胞株、舌がん細胞株いずれにおいてもCYP26A1ノックアウト細胞株を作製した。これらの細胞株ではレチノイン酸投与によって増殖能やコロニー形成能、運動能といったがんの悪性化に関連する機能が低下することが示された。また、本研究ではレチノイン酸特異的代謝酵素とされてきたCYP26A1がレチノイン酸代謝以外の機能を有する可能性について検討することも目的としている。作製したCYP26A1ノックアウト細胞株を用いて、トランスクリプトーム解析、プロテオーム解析を行った結果、レチノイン酸投与によってノックアウト株で大きな遺伝子やタンパク質発現の変化がおこるが、CYP26A1の発現変化自体でも発現する遺伝子やタンパク質のプロファイルが異なることが示された。このことはCYP26A1にレチノイン酸代謝以外の機能があるという仮説を支持するものと考える。

细胞色素 p450 家族 26 亚家族 A 成员 1 (CYP26A1) 是一种视黄酸特异性代谢酶，在一些癌症肿瘤中高表达，据报道与癌症恶性肿瘤相关。在本研究中，我们旨在通过靶向多个器官来阐明CYP26A1的跨器官癌症恶性机制。对手术切除的胰腺癌和舌鳞状细胞癌病例进行免疫染色，结果发现存在CYP26A1高表达的病例。此外，还发现高表达组舌癌的预后明显较差。在胰腺癌中，免疫染色结果并未显示与预后存在显着关系，但使用大规模 TCGA 数据集的分析显示，CYP26A1 高表达组的预后明显较差。此外，利用 CRISPR-Cas9 系统，我们为胰腺癌和舌癌细胞系创建了 CYP26A1 敲除细胞系。在这些细胞系中，显示给予视黄酸会降低与癌症恶性肿瘤相关的功能，例如增殖能力、集落形成能力和运动能力。此外，本研究旨在探讨被认为是视黄酸特异性代谢酶的CYP26A1是否具有视黄酸代谢以外的功能。使用生成的CYP26A1敲除细胞系进行转录组分析和蛋白质组分析，结果发现，给予视黄酸导致敲除株中基因和蛋白质表达发生重大变化，但CYP26A1表达本身的变化也引起了基因和蛋白质表达的变化。蛋白质表达谱显示不同。这似乎支持了 CYP26A1 具有视黄酸代谢以外的功能的假设。

项目成果

Invasive pulmonary aspergillosis with candidiasis: usefulness of molecular and ultrastructural morphological analysis on FFPE tissue for invasive fungal infections

侵袭性肺曲霉病伴念珠菌病：FFPE 组织分子和超微结构形态学分析对侵袭性真菌感染的有用性

• DOI: 10.1007/s00795-023-00349-w
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 1.8
• 作者: Kubota Yusaku;Takasawa Akira;Ono Yusuke;Aoyama Tomoyuki;Takasawa Kumi;Tada Akinori;Magara Kazufumi;Murakami Taro;Daimon Fuminori;Yamamoto Soh;Sato Shota;Hiratsuka Yutaro;Kyuno Daisuke;Osanai Makoto
• 通讯作者: Osanai Makoto

Vitamin D metabolism in cancer: potential feasibility of vitamin D metabolism blocking therapy

癌症中的维生素 D 代谢：维生素 D 代谢阻断疗法的潜在可行性

• DOI: 10.1007/s00795-023-00348-x
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 1.8
• 作者: Kamiya Sakura;Nakamori Yuna;Takasawa Akira;Takasawa Kumi;Kyuno Daisuke;Ono Yusuke;Magara Kazufumi;Osanai Makoto
• 通讯作者: Osanai Makoto

Claudin-18.2 as a therapeutic target in cancers: cumulative findings from basic research and clinical trials

Claudin-18.2 作为癌症治疗靶点：基础研究和临床试验的累积发现

• DOI: 10.1080/21688370.2021.1967080
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 3.1
• 作者: Kyuno Daisuke;Takasawa Akira;Takasawa Kumi;Ono Yusuke;Aoyama Tomoyuki;Magara Kazufumi;Nakamori Yuna;Takemasa Ichiro;Osanai Makoto
• 通讯作者: Osanai Makoto

レチノイン酸代謝酵素CYP26A1の異常発現は、膵癌細胞の悪性形質の促進に関与する。

视黄酸代谢酶 CYP26A1 的异常表达参与促进胰腺癌细胞的恶性特征。

• 发表时间: 2022
• 作者: 井上彩乃 小野佑輔 高澤啓 及能大輔 真柄和史 青山智志 高澤久美 小山内誠

Retinoic acid metabolism in cancer: potential feasibility of retinoic acid metabolism blocking therapy

癌症中的视黄酸代谢：视黄酸代谢阻断疗法的潜在可行性

• DOI: 10.1007/s00795-022-00345-6
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 1.8
• 作者: Osanai Makoto;Takasawa Akira;Takasawa Kumi;Kyuno Daisuke;Ono Yusuke;Magara Kazufumi
• 通讯作者: Magara Kazufumi