生理活性脂質リゾホスファチジン酸によるリンパ管新生の分子機構と病態制御機能

生物活性脂质溶血磷脂酸促进淋巴管生成的分子机制及疾病控制作用

• 批准号: 22K06877
• 负责人: 安田 大恭
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06877/
• 关键词: リゾホスファチジン酸; リンパ管新生; LPA4; LPA6; リンパ管内皮細胞; Gタンパク質共役型受容体; LPA; リゾリン脂質; GPCR

リゾホスファチジン酸 (LPA) は血液やリンパ液中に存在して多彩な機能を発揮する生理活性脂質であり、特異的受容体として6種類のGタンパク質共役型受容体(LPA1~LPA6) が報告されている。 我々はこれまでに、血管内皮細胞に発現するLPA4とLPA6が協調して胎生期および新生仔期の血管新生に機能することを分子機構とともに明らかにしてきた (Yasuda et al., J. Clin. Invest., 2019)。一方、血管新生に次いで起こるリンパ管新生においてもLPAが重要であることは示唆されているが (Sumida et al., Blood, 2010)、その生体内における役割や分子機構はよくわかっていない。今回我々はリンパ管内皮細胞 (LEC) に発現するLPA受容体のリンパ管新生における機能とその分子機構の解明を目的に研究を行った。Prox1-CreマウスとLPA4/LPA6-floxマウスを交配させることにより、LEC特異的にLPA4/LPA6を二重欠損させたマウス (LEC-DKOマウス) を樹立した。そのLEC-DKOマウスは胎生後期に重篤な浮腫を呈し、ほぼ全てが胎生致死となった。LEC-DKOマウス胎仔の皮膚におけるリンパ管新生はコントロールマウスと比較して著しく損なわれていた。また、ヒトおよびマウスの肺由来LECにおいて、LPAはLPA4/LPA6-G12/G13タンパク質活性化のシグナル下流で、幾つかのリンパ管新生因子の発現を制御していた。本研究の成果は生化学会とJVBMO学会に招待されて発表を行った。今後はより詳細な分子機構を解明する予定である。

溶血磷脂酸(LPA)是一种存在于血液和淋巴中并发挥多种功能的生理活性脂质，据报道有六种类型的G蛋白偶联受体(LPA1至LPA6)作为特异性受体。 迄今为止，我们已经揭示了在血管内皮细胞中表达的LPA4和LPA6在胚胎和新生儿阶段的血管生成中协同发挥作用的分子机制（Yasuda et al., J. Clin. Invest., 2019）。另一方面，有人认为LPA在血管生成后发生的淋巴管生成中也很重要(Sumida等人，Blood，2010)，但其在体内的作用和分子机制尚不清楚。本研究旨在阐明淋巴管内皮细胞（LEC）表达的LPA受体在淋巴管生成中的功能及其分子机制。通过将 Prox1-Cre 小鼠与 LPA4/LPA6-flox 小鼠杂交，我们建立了 LEC 特异性 LPA4/LPA6 双缺陷小鼠（LEC-DKO 小鼠）。 LEC-DKO小鼠在胚胎晚期表现出严重水肿，几乎全部胚胎致死。与对照小鼠相比，LEC-DKO 小鼠胎儿皮肤中的淋巴管生成明显受损。此外，在人和小鼠肺源性 LEC 中，LPA 调节 LPA4/LPA6-G12/G13 蛋白激活信号下游的几种淋巴管生成因子的表达。这项研究的结果被邀请在生化学会和 JVBMO 学会上发表。未来，我们计划阐明更详细的分子机制。

项目成果

リゾホスファチジン酸によるリンパ管新生の分子機構

溶血磷脂酸诱导淋巴管生成的分子机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 安田大恭;佐藤菜;石井聡
• 通讯作者: 石井聡

血管・リンパ管新生を制御するリゾリン脂質の分子メカニズム

溶血磷脂控制血管和淋巴管生成的分子机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 安田大恭;佐藤菜;石井聡
• 通讯作者: 石井聡