Elucidation of neural and molecular basis underlying antidepressant effect of serotonergic psychedelics

阐明血清素能迷幻药抗抑郁作用的神经和分子基础

基本信息

批准号：
22K06872
负责人：
衣斐大祐
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Meijo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

マジックマッシュルームの幻覚成分「シロシビン」が難治性うつ病に対し、治療効果を示すことから、米国食品医薬品局（FDA）は、シロシビンを難治性うつ病の革新的治療薬になると発表した（Nutt et al., Cell 2020）。現在、シロシビンの抗うつ作用に関する臨床試験として、米国では第3相試験が行われている。さらにオーストラリアでは2023年7月より、難治性うつ病に対しての使用が認められた。このように欧米の国々はシロシビンのうつ病治療における臨床使用の試みが始まっている。しかしながら、その作用機序は未だ不明である。我々はこれまでにもマウスにシロシン（シロシビンの活性代謝物）を投与し、マウスの抗うつ様行動を調べるために強制水泳試験（FST）を行ったところ、無動時間の短縮（≒抗うつ様作用）が認められた。さらに、社会性敗北ストレス（SDS）曝露マウスは新たに出会ったマウスから逃避する（社会的忌避）行動を示すが、シロシンの投与により、その行動も改善した。また、シロシン投与によりFSTで認められた無動時間の短縮やSDS曝露マウスの社会的忌避行動の改善作用はいずれもセロトニン5-HT2A受容体（5-HT2A）アンタゴニストのボリナンセリンをシロシンの前に処置することで拮抗された。次にシロシンの抗不安作用を調べるために新奇環境下摂食抑制試験（NSFT）をマウスで行い、絶食マウスにシロシンを投与し、新奇環境下における摂餌までの時間を測定したところ、シロシン投与マウスはコントロールの絶食マウスに比べて、摂餌までの時間が有意に短かった（≒抗不安様行動）。興味深いことにこの作用はボリナンセリンの前処置により拮抗されなかった。以上から、シロシビン（シロシン）の抗うつ作用は5-HT2A依存的に生じている可能性があるが、抗不安作用は別の作用が関与しているかもしれない。

美国食品和药物管理局 (FDA) 宣布，迷幻蘑菇中的致幻成分裸盖菇素对顽固性抑郁症具有治疗作用 (Nutt et al., Cell 2020)。目前美国正在进行关于裸盖菇素抗抑郁作用的三期临床试验。此外，在澳大利亚，该药物自 2023 年 7 月起已被批准用于治疗顽固性抑郁症。这样，西方国家开始尝试临床使用裸盖菇素治疗抑郁症。然而，其作用机制仍不清楚。我们之前给小鼠注射了裸盖菇素（裸盖菇素的活性代谢物），并进行了强迫游泳测试（FST），以观察它们的抗抑郁样行为（类似效果）。此外，暴露于社交失败压力（SDS）的小鼠表现出逃避新遇到的小鼠的行为（社交回避），但这种行为也可以通过给予裸鼠素而得到改善。此外，裸鼠素给药减少了 FST 中观察到的不动时间，并改善了 SDS 暴露小鼠的社交回避行为。接下来，为了研究赛洛辛的抗焦虑作用，我们对小鼠进行了新环境喂养抑制试验（NSFT），其中我们给禁食的小鼠施用赛洛辛，并测量了小鼠在新环境中进食的时间显着缩短。食物摄入量高于对照禁食小鼠（≈抗焦虑样行为）。有趣的是，这种作用并没有被伏里南色林预处理所拮抗。综上所述，裸盖菇素（psilocin）的抗抑郁作用可能以5-HT2A依赖性方式发生，但抗焦虑作用中可能还涉及另一种作用。