Development of antiamoebic compounds based on the strategy for introducing fluorine into fumagillin

基于烟曲霉素引入氟策略的抗阿米巴化合物的开发

• 批准号: 22K06660
• 负责人: 住井 裕司
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06660/
• 关键词: 抗赤痢アメーバ活性; フマギリン; 構造活性相関; フッ素導入戦略; 細胞毒性; オバリシン; 赤痢アメーバ; 含フッ素化合物

研究計画に従い，フマギリンをリード化合物として誘導体合成を行い，抗赤痢アメーバ活性が強く，細胞毒性の低い創薬候補化合物の探索を行った。赤痢アメーバ活性と細胞毒性の構造活性相関を明らかにするため，まずアシル側鎖の変換に着目し，フマギリン誘導体であるTNP-470（武田薬品工業），Beloranib (Zafgen)をリード化合物として，フッ素導入中心とした種々の置換基を有する誘導体を合成して生物活性評価を行った。誘導体は，発酵法で得たフマギリンを加水分解してフマギロールを得た後，イソシアネートまたは桂皮酸構造をもつ化合物と反応させて合成を行った。TNP-470型の誘導体は30種合成して活性評価を行った結果，フッ素官能基の導入によって活性に変化が生じることや，置換位置によって抗赤痢アメーバ活性が変化することがわかり，フマギリンを超える抗赤痢アメーバ活性を示す化合物を見出すことに成功した。Beloranib型の誘導体は25種合成したが，置換基の有無による抗赤痢アメーバ活性にばらつきが見られたほか，細胞毒性を示す誘導体が多いことが明らかになった。合成した誘導体について計算化学を用いたドッキングスタディや電子分布を評価したところ，抗赤痢アメーバ活性を示す誘導体に一定の傾向があることが示唆された。次に，フマギリンのイソプレン側鎖を標的として，フッ素を導入した誘導体を合成して活性を評価した結果，抗赤痢アメーバ活性の低下と細胞毒性の増加が見られ，イソプレン部が抗赤痢アメーバ活性に関与していることが示唆された。次に発酵法で得た3－デメチルオバリシンを用いて，3位水酸基を足掛かりにアシル化した誘導体を合成して活性を評価した結果，良好な抗赤痢アメーバ活性を示す誘導体を見出すことができている。

根据研究计划，我们以夫马洁林为先导化合物合成了衍生物，并寻找具有强抗溶组织阿米巴活性和低细胞毒性的候选药物化合物。为了阐明溶组织内阿米巴活性与细胞毒性之间的构效关系，我们首先关注酰基侧链的转化，并将氟引入到夫马洁林衍生物TNP-470（武田制药公司）和贝洛拉尼（Zafgen）作为先导化合物中。合成了具有各种取代基的衍生物并评估了它们的生物活性。该衍生物是通过将发酵得到的夫马洁林水解得到烟曲霉醇，然后与具有异氰酸酯或肉桂酸结构的化合物反应来合成的。对30种TNP-470衍生物的合成和活性评价结果发现，氟官能团的引入改变了活性，并且抗溶组织内阿米巴活性根据取代位置而变化，超过我们成功地发现了一种具有抗溶组织阿米巴活性的化合物。合成了25种Beloranib型衍生物，但发现抗溶组织阿米巴活性根据取代基的存在或不存在而变化，并且许多衍生物表现出细胞毒性。使用计算化学的对接研究和对合成衍生物的电子分布的评估表明，衍生物具有一定的抗溶组织内阿米巴活性的趋势。接下来，我们合成了一种针对夫马洁林异戊二烯侧链的氟引入衍生物，并评估了其活性。结果，我们观察到抗溶组织阿米巴活性降低，细胞毒性增加。接下来，我们利用发酵获得的3-去甲基鲍星素，利用3位羟基合成了酰化衍生物，并对其活性进行了评估，结果发现了具有良好抗溶组织内阿米巴活性的衍生物。

项目成果

名古屋工業大学 柴田研究室

名古屋工业大学柴田实验室