ネクロプトーシスの脂質性制御とセラミド分子認識の解明
阐明坏死性凋亡的脂质调节和神经酰胺分子识别
基本信息
- 批准号:22K06623
- 负责人:
- 金额:$ 2.66万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:2022
- 资助国家:日本
- 起止时间:2022-04-01 至 2025-03-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
これまでネクロプトーシスの実行には、RIPK3によるMLKLのリン酸化が必須として考えられてきたが、RIPK3を介さず、セラミドがMLKLのオリゴマー化・活性化を導く新たなネクロプトーシス制御分子であることを見出した。しかし、どのようなセラミド分子種が、どこで、どのようにMLKLを活性化するかは不明である。本研究では、この問いを明らかにすることで、ネクロプトーシスの脂質性制御機構の解明に挑んだ。ビオチン化短鎖C6-セラミドを用いたpull-downアッセイ系において、セラミドはリコンビナントMLKLに相互作用することが判明した。さらに、その構造変化への作用を解析したところ、短鎖C6-セラミドはオリゴマー化を促進することを見出した。人工的に細胞形質膜でのセラミドを増加させるために、bSMaseを選択的に細胞形質膜に強制発現させた。その結果、MLKLはセラミド豊富な細胞形質膜へ移行し、細胞死が誘導された。この細胞死は、MLKLノックダウンすることで抑制された。これらから、セラミドは、MLKLと相互作用することでそのオリゴマー化・活性化し、ネクロプトーシスを誘導すると考えられる。今後、セラミド分子種の特定が必要である。
到目前为止,RIPK3 对 MLKL 的磷酸化被认为对于执行坏死性凋亡至关重要,但我发现神经酰胺是一种新的坏死性凋亡控制分子,可以在没有 RIPK3 的情况下指导 MLKL 的寡聚化和激活。然而,目前还不清楚神经酰胺分子的种类、位置以及如何激活 MLKL。在本研究中,我们试图通过澄清这个问题来阐明坏死性凋亡的脂质调节机制。在使用生物素化短链 C6-神经酰胺的 Pull-down 测定系统中,发现神经酰胺与重组 MLKL 相互作用。此外,当我们分析其对结构变化的影响时,我们发现短链 C6-神经酰胺促进寡聚化。为了人为地增加细胞质膜中的神经酰胺,bSMase被选择性地强制进入细胞质膜。结果,MLKL 转移到富含神经酰胺的细胞质膜上,诱导细胞死亡。这种细胞死亡被 MLKL 敲低所抑制。这些结果表明神经酰胺寡聚化并通过与 MLKL 相互作用来激活 MLKL,从而诱导坏死性凋亡。未来,有必要鉴定神经酰胺分子种类。
项目成果
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