Formation of biological barriers by diverse ceramides

多种神经酰胺形成生物屏障

基本信息

批准号：
22H04986
负责人：
木原章雄
金额：
$ 123.47万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-27 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22H04986/
关键词：
セラミド脂質バリア形成スフィンゴ脂質質量分析

项目摘要

ヒト角質層に1,581分子種のセラミドが存在することを見出し，角質層セラミドの全体像の解明に至った。SPTLC3とSPTssBを含むSPT複合体がC20以上の長鎖塩基の産生に関わることを明らかにした。結合型セラミドの分子実体について，in vitroの解析からエポキシエノン型アシルセラミドがシステインと安定な結合体を形成することを見出した。三つの異なった魚鱗癬（IKSHD症候群，常染色体潜性先天性魚鱗癬，シェーグレン・ラルソン症候群）の患者の角質層のセラミドプロファイリングを行い，アシルセラミドの量の減少が魚鱗癬発症の原因となっていることを示唆した。魚鱗癬原因遺伝子LIPNとそのファミリー遺伝子（LIPK，LIPM）を欠損させた三重KOケラチノサイトおよびLipm KOマウスの表皮のセラミド組成を調べ，アシルセラミド量が減少していることを見出した。アシルセラミドの口腔バリア形成に関連して， Elovl1のコンディショナルKOマウスの舌と食道の形態を調べ，舌粘膜上皮の角化亢進と食道粘膜上皮の角化層の平滑化を見出した。α酸化が神経絶縁バリア機能に与える影響を調べるため，脂肪酸α酸化において重複した役割をもつアシルCoAリアーゼ（Hacl1，Hacl2）の二重欠損マウスを作成した。スフィンガジエン型のセラミド，モノヘキソシルセラミド，サルファチドはいずれもFads3 KOマウスで消失した。ELOVL4の顕性変異は魚鱗癬を伴う脊髄小脳変性症34型を引き起こす。これらの変異がELOVL4が伸長する炭素鎖長に影響を与え，結果としてセラミドの鎖長を低下させることを明らかにした。フィトスフィンゴシン型とスフィンゴシン型のセラミドを産生する二機能酵素DEGS2が長い脂肪酸を含有する基質に対して選択的にフィトスフィンゴシン型セラミドへ変換することを見出した。

我们发现人体角质层中存在1,581种神经酰胺分子，并能够阐明角质层中神经酰胺的整体情况。我们发现含有SPTLC3和SPTssB的SPT复合物参与C20及以上长碱基的产生。关于键合神经酰胺的分子实体，我们通过体外分析发现环氧烯酮型酰基神经酰胺与半胱氨酸形成稳定的键。我们对三种不同类型的鱼鳞病（IKSHD 综合征、常染色体隐性先天性鱼鳞病和干燥综合征）患者的角质层进行了神经酰胺分析，发现酰基神经酰胺含量的减少是鱼鳞病发生的原因。建议有。我们研究了鱼鳞病致病基因LIPN及其家族基因（LIPK、LIPM）被删除的三重KO角质形成细胞和Lipm KO小鼠表皮中的神经酰胺组成，发现酰基神经酰胺的量减少。关于酰基神经酰胺形成口腔屏障，我们研究了Elovl1条件KO小鼠的舌头和食道的形态，发现舌粘膜上皮角化过度，食管粘膜上皮角化层更光滑。为了研究α-氧化对神经绝缘屏障功能的影响，我们创造了酰基辅酶A裂解酶（Hacl1和Hacl2）双重缺陷的小鼠，这些酶在脂肪酸α-氧化中具有多余的作用。鞘氨醇型神经酰胺、单己糖神经酰胺和硫苷脂在 Fads3 KO 小鼠中全部消失。 ELOVL4 的明显突变会导致 34 型脊髓小脑变性并伴有鱼鳞病。我们发现这些突变影响 ELOVL4 延伸的碳链长度，导致神经酰胺的链长度缩短。我们发现，产生植物鞘氨醇和鞘氨醇型神经酰胺的双功能酶 DEGS2 选择性地将含有长脂肪酸的底物转化为植物鞘氨醇型神经酰胺。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

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专利数量（0）

2-水酸化スフィンゴ脂質から奇数鎖スフィンゴ脂質を生み出すα酸化の分子機構

2-羟基化鞘脂产生奇数链鞘脂的α-氧化的分子机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
毛利圭佑; 永沼達郎; 木原章雄
通讯作者：
木原章雄

Demiroglu Bilim University(トルコ)

德米罗格鲁比利姆大学（土耳其）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Ceramide profiling of stratum corneum in Sjogren-Larsson syndrome

干燥-拉尔森综合征角质层的神经酰胺分析

DOI：
10.1016/j.jdermsci.2022.08.003
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
4.6
作者：
Arai Ayami; Takeichi Takuya; Wakamoto Hiroyuki; Sassa Takayuki; Ito Yasutoshi; Murase Yuya; Ogi Tomoo; Akiyama Masashi; Kihara Akio
通讯作者：
Kihara Akio

Incomplete elongation of ultra-long-chain polyunsaturated acyl-CoAs by the fatty acid elongase ELOVL4 in spinocerebellar ataxia type 34

34 型脊髓小脑共济失调中脂肪酸延长酶 ELOVL4 对超长链多不饱和酰基辅酶 A 的不完全延长