過敏性腸症候群の内臓痛覚過敏制御を志向したTRPV2の機能解明

阐明 TRPV2 的功能，旨在控制肠易激综合征中的内脏痛觉过敏

基本信息

批准号：
22K06656
负责人：
松本健次郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、52℃以上の熱刺激や機械刺激などで活性化する、多刺激応答性イオンチャネルTRPV2の炎症による内臓痛覚過敏や病態の進行における機能解明を目的とする。知覚神経および腸管マクロファージを制御する分子として推定されるTRPV2の治療標的としての可能性を検討する。正常ラット大腸において、TRPV2は内在性抑制性神経、知覚神経、常在型マクロファージ、DRG（Aδ、β線維）およびNG由来外来性神経に発現していたが、TRPV1はDRG（C線維）およびNG由来外来性神経のみに発現していた。TNBS誘起大腸炎の病態時において、TRPV2およびTRPV1発現はDRGおよびNGで正常動物と比較して有意に増加した。また、TRPV2およびTRPV1とpERKの共局在の割合は大腸炎病態時に増加した。大腸炎病態時に観察された内臓痛覚閾値の低下は、TRPV2阻害作用を有するトラニラストおよびTRPV1拮抗薬であるBCTCの前投与により正常レベルまで低下した。ラット腸管神経系において、TRPV2はTRPV1とは異なり、外来性神経に加えて、内在性神経および常在型マクロファージにも発現していることが判明した。大腸炎病態時の内臓痛覚過敏の発症には、外来性神経に発現するTRPV1およびTRPV2が関与しているものと推察された。2%デキストラン硫酸ナトリウム溶液（DSS）6日間処置によって惹起される腸管長の短縮、体重減少、下痢・血便スコアの上昇、遠位結腸の炎症の増悪は、TRPV2抑制薬SKF96365（20 mg/kg, i.p.）の１日１回６日間処置によって改善傾向を示した。特に下痢・血便スコアや組織炎症スコアはvehicle、6日間処置群と比べ、有意に減少した。よってTRPV2の抑制は大腸炎を改善することが示唆された。

在本研究中，我们的目的是阐明多刺激响应离子通道TRPV2在炎症引起的内脏痛觉过敏和疾病进展中的功能，该离子通道可通过52°C或更高的热刺激和机械刺激激活。我们将研究TRPV2（一种调节感觉神经和肠道巨噬细胞的假定分子）作为治疗靶点的潜力。在正常大鼠结肠中，TRPV2在内源性抑制神经、感觉神经、常驻巨噬细胞、DRG（Aδ、β纤维）和NG衍生的外源神经中表达，而TRPV1在DRG（C纤维）和NG衍生的外源神经中表达它仅在外源神经中表达。在TNBS诱导的结肠炎病理过程中，与正常动物相比，DRG和NG中TRPV2和TRPV1的表达显着增加。此外，pERK 与 TRPV2 和 TRPV1 共定位的比例在结肠炎病理过程中增加。通过预先给予具有 TRPV2 抑制作用的曲尼司特和 TRPV1 拮抗剂 BCTC，将结肠炎病理过程中观察到的内脏痛阈值降低降至正常水平。在大鼠肠神经系统中，与TRPV1不同，TRPV2不仅在外源性神经中表达，还在内源性神经和常驻巨噬细胞中表达。据推测，在外在神经中表达的TRPV1和TRPV2参与结肠炎病理条件下内脏痛觉过敏的发生。 TRPV2 抑制剂 SKF96365（20 mg/kg，腹膜内注射治疗）治疗 2% 葡聚糖硫酸钠溶液 (DSS) 6 天后引起的肠道长度缩短、体重减轻、腹泻/便血评分增加以及远端结肠炎症恶化。）每天一次，连续6天，显示出改善趋势。特别是，与媒介物和6天治疗组相比，腹泻/血便评分和组织炎症评分显着降低。因此，表明TRPV2的抑制可改善结肠炎。