ビタミンKによる活性酸素生成を作用機序とするMRI可視化抗腫瘍リポソームの作製

维生素K产生活性氧作用机制的MRI可视化抗肿瘤脂质体的制备

基本信息

批准号：
22K06573
负责人：
岡崎祥子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Sojo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ビタミンK類は抗がん活性を有することが知られており、その作用機序はミトコンドリアに局在するNADH-キノン酸化還元酵素との反応でスーパーオキシドラジカルを生成することだと考えられている。本研究は、ビタミンK類のがん治療への利用を目指し、ビタミンK誘導体と、MRI造影効果を併せ持つレドックスプローブ（ニトロキシルラジカル）を結合させた新規抗がん剤の作製を目指している。研究代表者は、これまでにビタミンK3（メナジオン）の腫瘍細胞に対する毒性効果を6員環のニトロキシラジカルであるTEMPOLが増強すること、5員環のニトロキシラジカル類ではその効果が弱いことを示してきた。本年度はこれまでの成果に加えて、TEMPOLと同じ骨格である2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinolでは毒性増強効果がないことや、TEMPOLによる毒性増強効果には細胞内に鉄が必要であることなどを示すことができた。これらの結果は、メナジオンの細胞毒性におけるTEMPOLの毒性増強効果には、TEMPOLのSOD様活性が重要であり、その作用にはSOD様活性によって生成した過酸化水素からフェントン反応により発生するヒドロキシルラジカルが関与していることを示している。これらの機能を保持した状態で、ビタミンKとニトロキシラジカルを結合させた新規化合物は抗腫瘍効果を有することが期待でき、本研究の意義を裏付ける研究結果である。本研究結果に関連して、日本薬学会第143年会でポスター発表を行った。

已知维生素 K 具有抗癌活性，其作用机制被认为是通过与线粒体中的 NADH-醌氧化还原酶反应产生超氧自由基。这项研究旨在利用维生素K进行癌症治疗，旨在通过将维生素K衍生物与同样具有MRI造影效果的氧化还原探针（硝酰自由基）相结合来创造一种新的抗癌药物。主要研究人员之前已经证明，六元硝氧基自由基 TEMPOL 可以增强维生素 K3（甲萘醌）对肿瘤细胞的毒性作用，而我已经证明五元硝氧基自由基的作用较弱。本财年，除了迄今为止获得的结果外，我们还了解到与TEMPOL具有相同骨架的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶醇没有毒性增强作用，并且毒性- TEMPOL 的增强作用是由于细胞中的铁，我能够证明这是必要的。这些结果表明，TEMPOL的SOD样活性对于TEMPOL对甲萘醌的细胞毒性的增强毒性作用很重要，并且由SOD样活性产生的过氧化氢通过芬顿反应产生的羟基自由基是造成这种作用的原因。表明你参与其中。一种结合了维生素K和硝基自由基同时保留这些功能的新化合物有望具有抗肿瘤作用，这一研究结果支持了这项研究的意义。关于这项研究的结果，我们在第143届日本药学会年会上做了海报展示。