複雑複素環を有するアルカロイドの網羅的合成と創薬展開

复杂杂环生物碱的综合合成及药物发现

基本信息

批准号：
22K06520
负责人：
荒井秀
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ポストゲノム時代の医薬品開発では核酸医薬・抗体医薬が注目を集める一方、コスト面で優位な低分子化合物も依然として重要な創薬シーズである。特に構造多様性を有するアルカロイド類は魅力的な創薬シーズであり、それらを模倣した複雑骨格の自在合成・安定供給は創薬研究推進における不可欠な合成技術となる。申請者は、複雑インドリン環含有のアルカロイドの多くが手つかずの創薬ターゲットであることに着眼し、コア構造となるインドリン連続４置換炭素の構築における新技術創出を目指し、研究を遂行している。ニトロンを用いる[3+2]環化付加反応に着眼し、複雑縮環インドリン構造の一挙構築に成功した。本手法は、コプシアアルカロイド合成を指向した[3+2]環化付加反応のワンポット化から着想を得たものであり、反応基質としての用途が限定されていたイサトゲン誘導体を利用する新しい合成反応の開発に展開した。通常のアルケンに加え、酸素及び窒素官能基化されたアルケンやアレン・アルキン・ベンザインなど多様な多重結合に応用できることも見出した。いずれも生成物の位置及び立体選択性は予測可能であり、多官能性複雑縮環インドリン化合物の簡便合成における有力な選択肢となった。一方、シアノ化によるイサトゲンの位置選択的４置換炭素の構築も確立した。本手法では、ホウ素触媒が２位シアノ化に特異的に有効であることを見出した。他のルイス酸触媒ではほとんど反応が進行しないのは、基質中の鍵元素（ケイ素と窒素）がホウ素触媒によって同時活性化されるためと推察される。

虽然核酸药物和抗体药物在后基因组时代的药物开发中备受关注，但具有成本优势的低分子量化合物仍然是重要的药物发现种子。尤其是具有结构多样性的生物碱是药物发现的诱人种子，模仿它们的复杂骨架的自由合成和稳定供应将成为促进药物发现研究的重要合成技术。申请人着眼于许多含有复杂二氢吲哚环的生物碱是尚未开发的药物发现靶点，并正在进行研究，旨在创造构建二氢吲哚连续四取代碳核心结构的新技术。着眼于硝酮的[3+2]环加成反应，我们成功地一次性构建了复杂的稠合二氢吲哚结构。该方法受到旨在合成红木生物碱的一锅[3+2]环加成反应的启发，是一种利用靛蓝衍生物的新合成反应，该衍生物作为反应底物的用途有限。除了普通烯烃之外，我们还发现它可以应用于各种多重键，包括氧和氮官能化的烯烃、丙二烯、炔烃和苯炔。在这两种情况下，都可以预测产物的区域选择性和立体选择性，这使得它们成为简单合成多功能复杂稠环二氢吲哚化合物的有希望的选择。另一方面，我们还通过氰化建立了区域选择性4-取代碳异构体的构建。在该方法中，我们发现硼催化剂对于 2 位氰化特别有效。使用其他路易斯酸催化剂难以进行反应的原因推测是因为底物中的关键元素（硅和氮）同时被硼催化剂活化。