Unified total synthesis of the unexplored densely oxygenated daphnane diterpenes for drug lead discovery

未开发的浓氧瑞香二萜的统一全合成用于药物先导物的发现

基本信息

批准号：
22K06521
负责人：
長友優典
金额：
$ 2.75万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ダフナン・チグリアン・ラムノフォランジテルペン(分子量分布: 350-900)は、沈丁花(ジンチョウゲ)Thymelaeaceae科と燈台草(トウダイグサ)Euphorbiaceae 科の植物から単離総数40 0 を超す巨大天然物群であり、5/7/6 員環(ABC環)がトランス縮環した基本炭素骨格を持つ。一方でC環の官能基様式やアシル基の置換様式は異なり、その置換基に依存して、鎮痛活性(レジニフェラトキシン)や抗HIV活性(プロストラチン)など多岐に渡る重要な生物活性を発現する。そのため、新薬創製につながる大きな可能性を秘めた化合物として注目を集め続けている。しかし、資源の稀少性・偏在性と微量な含有量、および培養ができないという点がこれらジテルペン類の量的供給の難題となっており、これら天然物の利用は難しい。ゆえに、全合成による供給が必須である。これら複雑天然物の全合成は極めて挑戦的な課題であり、既報の全合成例においても多段階を要している。我々は、創薬シード化合物となり得る多様な類縁体の量的供給を見据え、これらジテルペン類16種を16-33工程で網羅的に合成する新戦略を確立した。本全合成で展開した複雑な高酸化度天然物の基質設計原理や化学変換などの合成戦略は非常に強力であり、本天然物群の合成未踏天然物の全合成および量的供給を可能にする。将来的には、さらなる生物活性評価や機能解明を推進し、未知活性の発見および活性増強に寄与する。

瑞香、tigrian 和鼠李烷二萜（分子量分布：350-900）是一大类天然产物，从瑞香科和大戟科植物中分离出 400 多种。5 它具有基本碳骨架，其中 /7 6元环（ABC环）是反式稠合的。另一方面，C环的官能团模式和酰基的取代模式不同，并且根据取代基的不同，具有多种重要的生物活性，例如镇痛活性（树脂毒素）和抗HIV活性（前列腺素））可以发挥。因此，它作为一种具有巨大潜力促进新药发现的化合物继续受到关注。然而，这些二萜资源的稀缺性和分布不均、微量以及无法培养这些二萜对这些二萜的定量供应提出了挑战，使得这些天然产物的利用变得困难。因此，全合成供应至关重要。这些复杂天然产物的全合成是一项极具挑战性的任务，即使是之前报道的全合成例子也需要多个步骤。我们建立了一种新策略，通过 16-33 个步骤综合合成其中 16 种二萜，着眼于定量供应可作为药物发现种子化合物的各种类似物。该全合成中开发的针对高度氧化的天然产物的复杂底物设计原理和化学转化策略非常强大，并将使得从这组天然产物中全合成和定量供应未开发的天然产物。未来，我们将推动进一步的生物活性评价和功能阐明，为未知活性的发现和活性增强做出贡献。