Finding the optimal balance of immunotherapy efficacy and toxicity.

寻找免疫治疗功效和毒性的最佳平衡。

基本信息

  • 批准号:
    10418693
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 57.47万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-06-12 至 2025-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

U01 Abstract Despite extensive research into cancer immunotherapy, immune-related adverse events (irAE) remain a critical and poorly understood issue. To address this critical need, we have assembled a multidisciplinary research team with broad and relevant expertise. The co-PIs of this proposal have expertise in cancer immunotherapy, immunology, assay development, and bioinformatics. Together, we have assembled a cohort of ~400 cancer patients treated with ICI, collecting longitudinal treatment, efficacy, and toxicity data, as well as blood samples at pre-treatment baseline, throughout therapy, and at time of toxicity. In our real-world data set, over 10 percent of cases have a history of autoimmune disease, providing insight into use of ICI in a population widely excluded from clinical trials yet routinely treated with these therapies off protocol. Our high-quality clinical data annotation—without which correlative studies have little meaning—addresses the reality that irAE may occur months after ICI initiation and are far more complex to detect and characterize than toxicities of conventional chemotherapy or molecularly targeted therapies. Through existing funding mechanisms, we have already completed autoantibody, cytokine, genetic, and functional assays in these cases. However, we do not currently have resources for comprehensive, integrated analysis of these diverse laboratory and clinical data. The overarching goal of this U01 proposal is to determine the optimal balance between ICI efficacy and toxicity, ultimately identifying a set of biomarkers useful for selection of patients, treatment type and duration, and clinical monitoring. We will achieve this through determination of cellular immunity, comprehensive data analysis, and clinical validation. We have three Aims: (1) Determine cellular immunity in patients experiencing irAE and/or achieving beneficial responses from ICI. We will perform mass cytometry (CyTOF) and T-cell receptor sequencing at multiple time-points. (2) Determine genetic, humoral, and cellular factors associated with irAE and/or beneficial responses from ICI. We will develop a database to integrate and analyze the CyTOF and T-cell receptor sequencing data with clinical efficacy and toxicity data, as well as data from the assays already completed through other mechanisms. (3) Perform analytical and clinical validation of emerging biomarkers. We will apply the best classifying phenotypes emerging from our comprehensive and integrated data analysis to a test set of patients from our existing cohort, eventually identifying a subset of biomarkers with potential for clinical application. Together, these Aims directly address the FOA purpose of reducing the incidence and/or severity of irAE while retaining anti- tumor efficacy.
U01摘要 尽管对癌症免疫疗法进行了广泛的研究,但免疫相关不良事件(irAE) 仍然是一个关键且知之甚少的问题,为了解决这一关键需求,我们制定了一个解决方案。 该提案的共同 PI 具有广泛且相关的专业知识。 我们在癌症免疫治疗、免疫学、检测开发和生物信息学方面拥有专业知识。 组建了约 400 名接受 ICI 治疗的癌症患者的队列,收集纵向治疗、疗效、 和毒性数据,以及治疗前基线、整个治疗过程和治疗时的血液样本 在我们的真实数据集中,超过 10% 的病例有自身免疫性疾病史, 深入了解 ICI 在被广泛排除在临床试验之外但常规接受治疗的人群中的使用情况 这些疗法脱离了协议。我们的高质量临床数据注释——没有相关研究。 意义不大——解决了 irAE 可能在 ICI 启动后几个月发生的现实,而且发生的可能性要大得多 与传统化疗或分子靶向治疗的毒性相比,检测和表征更为复杂 通过现有的资助机制,我们已经完成了自身抗体、细胞因子、 然而,我们目前没有资源进行这些情况。 对这些不同的实验室和临床数据进行全面、综合的分析。 这个U01提案是为了最终确定ICI功效和毒性之间的最佳平衡 确定一组可用于选择患者、治疗类型和持续时间的生物标志物,以及 我们将通过测定细胞免疫、综合数据来实现这一目标。 我们有三个目标:(1)确定患者的细胞免疫。 经历 irAE 和/或从 ICI 获得有益反应,我们将进行质谱流式细胞术。 (CyTOF) 和 T 细胞受体测序在多个时间点 (2) 确定遗传、体液和 与 irAE 和/或 ICI 有益反应相关的细胞因素 我们将开发一个数据库。 整合并分析 CyTOF 和 T 细胞受体测序数据与临床疗效和毒性 (3) 执行分析数据,以及来自已通过其他机制完成的测定的数据。 我们将应用新兴的最佳分类表型。 从我们全面综合的数据分析到现有队列中的一组患者测试, 最终确定具有临床应用潜力的生物标志物子集。 直接解决 FOA 的目的,即减少 irAE 的发生率和/或严重程度,同时保留抗 肿瘤疗效。

项目成果

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