シヌクレイノパチーにおける細胞外αシヌクレインによる新規病変伝播機構の解明

阐明突触核蛋白病中细胞外 α-突触核蛋白的新型病变传播机制

基本信息

批准号：
22K06206
负责人：
岡田太郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

パーキンソン病やレビー小体型認知症などのシヌクレイノパチーと呼ばれる疾患群において，細胞外αシヌクレインが病変の伝播を引き起こすという仮説が受け入れられているが，そのメカニズムは不明である。本研究では，細胞外αシヌクレインがスフィンゴシン１－リン酸（S1P）受容体の脂質修飾を抑制するというオリジナルな知見をもとに，細胞内情報伝達の撹乱およびリソゾーム機能の障害が，神経細胞内でのαシヌクレイン凝集を導くという仮説のもとで実験を行っている。申請書作成の段階では，神経細胞として培養細胞であるSH-SY5Y細胞を用いてきたが，神経分野の専門家とのディスカッションを経て，当該年度に初めて神経初代培養系を導入し，細胞外αシヌクレインの作用について検討を行った。その結果，これまでのところ細胞外αシヌクレインによる直接的な細胞毒性は確認できないものの，細胞外αシヌクレインは初代培養系で形成されたシナプス部位特異的に凝集・集積している可能性が初めて明らかとなった。シナプスは神経伝達物質を介して情報のやりとりが行われるとともに，様々な受容体やシグナル分子が集積していること，またタンパク質のパルミトイル化が重要な役割を果たしていることが知られており，今回の知見は極めて興味深い。また最近では神経細胞周囲のグリア細胞，特にアストロサイトが神経保護的に，あるいは時には神経障害性に働くことが知られるようになり，神経変性疾患との関わりが注目されている。神経細胞とアストロサイトの共培養系に添加したαシヌクレインの局在，およびその細胞内情報伝達への影響について，現在検討を始めつつある。

公认的假设是，细胞外α-突触核蛋白会导致一组称为突触核蛋白病的疾病传播，例如帕金森病和路易体痴呆，但其机制尚不清楚。在这项研究中，基于细胞外α-突触核蛋白抑制1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体的脂质修饰的原始发现，我们证明了细胞内信号传递的破坏和溶酶体功能的损害可以通过以下假设进行实验： α-突触核蛋白聚集发生在在准备申请表的阶段，培养的SH-SY5Y细胞被用作神经元，但在与神经病学领域的专家讨论后，我们在该财年首次引入了原代神经元培养系统我们进行了调查。突触核蛋白的作用。结果，尽管迄今为止尚未证实细胞外α-突触核蛋白的直接细胞毒性，但首次揭示了细胞外α-突触核蛋白可以在原代培养系统中形成的突触位点特异性聚集和积累。。众所周知，信息通过神经递质在突触处交换，各种受体和信号分子被积累，并且蛋白质的棕榈酰化发挥着重要作用。这些发现非常有趣。最近，人们知道神经元周围的神经胶质细胞，特别是星形胶质细胞，以神经保护或有时神经病理的方式发挥作用，它们与神经退行性疾病的关系引起了人们的关注。我们目前正在开始研究添加到神经元和星形胶质细胞共培养系统中的α-突触核蛋白的定位及其对细胞内信号传输的影响。