Analysis of novel mechanisms of tau extracellular secretion for causing cognitive impairments in Parkison's disease

tau细胞外分泌引起帕金森病认知障碍的新机制分析

基本信息

批准号：
22K07546
负责人：
荒若繁樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究は、認知症を伴うパーキンソン病におけるタウとα-シヌクレインの細胞内蓄積機構を明らかにするため、タウとα-シヌクレイン分子に共通する細胞外放出経路およびプリオン様伝播への寄与の解明を目的としている。2022年度は、１）タウのABCトランスポーター依存性放出、２）タウのABCトランスポーター依存性放出の細胞内局在、３）タウのABCトランスポーター依存性放出の調節メカニズムを解析することを計画した。それぞれの研究計画について、次の結果を得た。１）に関連して、マウス初代大脳皮質神経細胞をABCトランスポーター阻害薬プロベネシドで処理するとα-シヌクレインと同様にタウの細胞外放出が抑制されることを見出した。２）については、初代神経細胞を小胞の膜融合を担うSNARE複合体の形成を阻害するテタヌス毒素で処理するとα-シヌクレインと同様にタウの細胞外放出が抑制されることを見出した。３）については、α-シヌクレインの細胞外放出はオートファジーを誘導刺激するラパマイシンによって亢進することを認めた。初代神経細胞をラパマイシンで処理するとタウの細胞外放出も同じように亢進することが示された。これらの所見は、神経細胞において、α-シヌクレインとタウは同じ機構によって細胞外に放出されること、その放出機構としてオートファジーが関与していることを示唆していた。2022年度の研究成果は、オートファジーを介したα-シヌクレインの細胞外放出機構に焦点をあてて、２つの国際学会（Neuroscience 2022. San Diego, USA; AD/PD2023. Gothenburg, Sweden Web発表）で発表した。

为了阐明帕金森病伴痴呆中tau和α-突触核蛋白的细胞内积累机制，本研究旨在阐明tau和α-突触核蛋白分子共同的细胞外释放途径及其对朊病毒样传播的贡献。 2022 年，我们计划分析 1) ABC 转运蛋白依赖性 tau 释放，2) ABC 转运蛋白依赖性 tau 释放的细胞内定位，以及 3) ABC 转运蛋白依赖性 tau 释放的调节机制。每个研究计划都获得了以下结果。关于1)，我们发现，当用ABC转运蛋白抑制剂丙磺舒处理原代小鼠大脑皮层神经元时，tau蛋白的细胞外释放以与α-突触核蛋白相同的方式被抑制。关于2），我们发现用破伤风毒素处理原代神经元，它会抑制负责囊泡膜融合的SNARE复合物的形成，从而抑制tau蛋白的细胞外释放，类似于α-突触核蛋白。关于3)，已证实雷帕霉素可增强α-突触核蛋白的细胞外释放，从而诱导和刺激自噬。结果表明，用雷帕霉素处理原代神经元同样可以增强 tau 蛋白的细胞外释放。这些发现表明，α-突触核蛋白和 tau 蛋白通过相同的机制从神经元中释放，并且自噬参与了这种释放机制。 2022年的研究成果将在两个国际会议上发表（Neuroscience 2022.圣地亚哥，美国；AD/PD2023.哥德堡，瑞典网络演讲），重点关注α-突触核蛋白通过自噬释放到细胞外的机制。