NAFLDモデルに対するCYP1A誘導物質及び代謝性疾患治療薬の複合曝露影響

CYP1A诱导剂与代谢性疾病治疗联合暴露对NAFLD模型的影响

基本信息

批准号：
22K10516
负责人：
杠智博
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Setsunan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) の罹患者数は世界中で約25%に上るものの、日米欧で承認された治療薬はまだなく、合併する代謝性疾患に対する薬物、食事及び運動療法を行っているのが現状である。一方、NAFLDの発症及び増悪に生活環境中の化学物質 (生活関連物質) の曝露が関与することが報告されている。従来、生活関連物質の生体毒性は単一の物質ごとに評価されてきた。しかし、環境化学物質、食品添加物、医薬品等、日々多様な化学物質に曝露される現代においては、それらが生体内で作用しあい、相加・相乗的に毒性を増大することが考えられる。本研究課題では、酸化ストレスの誘導等の様々な生体反応に関与するCYP1Aに着目し、複数の生活関連物質の複合曝露がCYP1A誘導作用、及びNAFLDにおける酸化ストレス、炎症、脂肪蓄積並びに線維化等に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。令和4年度は、CYP1A誘導作用を有する生活関連物質としてベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤 (BUVSs) とNAFLDの治療薬候補とされているPPARα活性化剤について検討した。ラット肝癌細胞株H-4-II-Eを用いて数種類のBUVSsのCYP1A誘導作用を評価した結果、いずれの物質もコントロールと比較してCYP1A1遺伝子発現量を増加させ、ROS活性を増大させた。次に、BUVSsとPPARα活性化剤を同時曝露させ同様の検討を行った結果、CYP1A1遺伝子発現量及びROS活性は単一曝露と比較して相乗的に増大した。しかし、CYP1A1遺伝子発現量の変動と比較してROS活性の変動は小さく、CYP1AがROS活性に及ぼす影響は限定的であると推察された。以上より、日常的に曝露しうる生活関連物質の複合曝露がCYP1A及びROS活性を変動させ、生体毒性影響を現す可能性が示唆された。

非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 影响着全球约 25% 的人，但日本、美国或欧洲尚无批准的治疗方法，目前也没有药物、饮食和运动疗法来治疗伴随的代谢性肝病。这就是目前正在做的事情。另一方面，据报道，接触生活环境中的化学物质（与生命相关的物质）与NAFLD的发病和恶化有关。以往，日常生活相关物质的生物毒性是针对每种物质进行评价的。然而，在当今世界，我们每天都会接触各种化学物质，例如环境化学品、食品添加剂和药品，人们认为这些物质在体内相互作用，并增加添加剂的毒性。或协同方式。在本研究项目中，我们重点关注参与诱导氧化应激等多种生物反应的CYP1A，发现多种生活方式相关物质的联合暴露具有CYP1A诱导作用，以及氧化应激、炎症等。、脂肪堆积和纤维化对 NAFLD 的影响。 2020年度，我们研究了苯并三唑紫外线吸收剂（BUVS）（诱导CYP1A的与生命相关的物质）和PPARα激活剂（NAFLD的潜在治疗剂）。使用大鼠肝癌细胞系 H-4-II-E 评估几种 BUVS 的 CYP1A 诱导作用，结果发现与对照相比，所有物质均增加了 CYP1A1 基因表达和 ROS 活性。接下来，我们进行了一项类似的研究，同时暴露于 BUVS 和 PPARα 激活剂，结果，与单次暴露相比，CYP1A1 基因的表达水平和 ROS 活性协同增加。然而，与CYP1A1基因表达水平的波动相比，ROS活性的波动较小，表明CYP1A对ROS活性的影响有限。上述结果表明，联合暴露于日常生活相关物质可能会改变CYP1A和ROS活性，从而产生生物毒性作用。