加齢に伴う運動能力低下におけるNotch1上の細胞外O-GlcNAc機能の解明

阐明细胞外 O-GlcNAc 对 Notch1 在年龄相关运动能力下降中的功能

• 批准号: 20F20410
• 负责人: 岡島 徹也
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-11-13 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20F20410/
• 关键词: O型糖鎖; 筋繊維; EOGT; O-GlcNAc; 骨格筋; NOTCH; 筋線維

本研究では、当研究室で見出した細胞外O-GlcNAcの新規な役割を解析することを目的とした。これまでの研究で、内皮細胞におけるO-GlcNAcの役割が示唆されていた。EOGTは、小胞体におけるO-GlcNAc修飾を触媒する酵素である。この酵素は、上皮成長因子(EGF)様ドメインを特異的に修飾する。NOTCH受容体の細胞外領域は、主に多数のEGFドメインが繰り返した構造をとっている。Notch1の場合、36個のドメインのうち20個以上のEGFドメインがO-GlcNAcで修飾される可能性がある。したがって、NOTCHはO-GlcNAcで修飾される代表的な分子であり、生理的に重要なEOGTの基質となると考えられている。実際、EOGTの変異マウスは、NOTCHシグナル関連遺伝子のloss of function型変異を持つ動物に類似した表現型を示す。しかし、内皮細胞以外におけるEOGTの作用やNOTCH受容体との関連性は、まだ不明である。共同研究者のPeiwen Loは、Eogt欠損マウスとC2C12細胞のEogt変異体の表現型を解析することで、上記の問題を解決しようと取り組んだ。変異マウスにおける筋力の低下とC2C12細胞における筋分化の異常の分子基盤として、これまでに血管内皮細胞で解明されたNOTCH受容体を解するメカニズムとは異なる、PAMR1を含めた新たな基質候補タンパク質を介した分子機構が存在することが示唆された。

这项研究旨在分析我们实验室中发现的细胞外O-GLCNAC的新作用。先前的研究表明，O-GLCNAC在内皮细胞中的作用。 EOGT是一种催化内质网中O-GLCNAC修饰的酶。该酶特异性修饰了表皮生长因子（EGF）样域。 Notch受体的细胞外区域主要是大量EGF结构域的重复结构。在Notch1中，可以用O-GLCNAC修改36个域EGF域中的20多个。因此，Notch是通过O-GlCNAC修饰的代表性分子，被认为是EOGT的生理重要底物。实际上，EOGT中的突变小鼠表现出类似于在Notch信号相关基因中携带功能突变丧失的动物的表型。但是，EOGT对非内皮细胞及其与Notch受体的关联仍然未知。共同投资者PEIWEN LO致力于通过分析EOGT缺乏小鼠和C2C12细胞中EOGT突变体的表型来解决上述问题。已经提出，包括PAMR1在内的分子机制是由一种新的底物候选蛋白介导的，与阐明在血管内皮细胞中阐明的缺口受体的机制不同，是一种分子，是突变体小鼠肌肉强度下降的分子基础，在突变体小鼠中的肌肉强度下降，在C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C2C12中。

项目成果

Glycoproteomics of NOTCH1 EGF repeat fragments overexpressed with different glycosyltransferases in HEK293T cells reveals insights into O-GlcNAcylation of NOTCH1

HEK293T 细胞中用不同糖基转移酶过表达的 NOTCH1 EGF 重复片段的糖蛋白组学揭示了对 NOTCH1 O-GlcNAc 酰化的见解

• DOI: 10.1093/glycob/cwac015
• 发表时间: 2022
• 期刊: Glycobiology
• 影响因子: 4.3
• 作者: Tsukamoto Yohei;Ogawa Mitsutaka;Yogi Kentarou;Tashima Yuko;Takeuchi Hideyuki;Okajima Tetsuya
• 通讯作者: Okajima Tetsuya

Ganglioside GD2 Enhances the Malignant Phenotypes of Melanoma Cells by Cooperating with Integrins.

• DOI: 10.3390/ijms23010423
• 发表时间: 2021-12-31
• 期刊: International journal of molecular sciences
• 影响因子: 5.6
• 作者: Yesmin F;Bhuiyan RH;Ohmi Y;Yamamoto S;Kaneko K;Ohkawa Y;Zhang P;Hamamura K;Cheung NV;Kotani N;Honke K;Okajima T;Kambe M;Tajima O;Furukawa K;Furukawa K
• 通讯作者: Furukawa K

Contribution of Glucosylceramide Synthase to the Proliferation of Mouse Osteoblasts

• DOI: 10.21873/invivo.12606
• 发表时间: 2021-11-01
• 期刊: IN VIVO
• 影响因子: 2.3
• 作者: Mishima, Yoshitaka;Hamamura, Kazunori;Togari, Akifumi
• 通讯作者: Togari, Akifumi