Development of protein-ligand binding free energy prediction technique based on free energy inequality

基于自由能不等式的蛋白质-配体结合自由能预测技术的发展

• 批准号: 21K12130
• 负责人: 菊地 武司
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Ritsumeikan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K12130/
• 关键词: 結合自由エネルギー; ファインマン自由エネルギー不等式; SARS-CoV-2; 自由エネルギー不等式; 創薬; Covid-19

本研究の目的は、ファインマンの自由エネルギー不等式に基づく相対的結合自由エネルギーの予測法(Method based on free energy inequality of Feynman (Method　based on FEIF) に新たに溶媒効果を取り入れることである。これまでの方法（T. Ashida and T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des. 27, 479 (2013),T. Ashida and T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des.34, 647 (2020)）では、分子動力学シミュレーションの部分は陽溶媒を用いていたが、ファインマンの自由エネルギー不等式による相対的結合自由エネルギー計算の部分は陰溶媒を用いた計算、すなわちMM-GB/SA法を用いている。そして、自由エネルギー摂動法（FEP法）、MM-PB(GB)/SA法、線形相互作用エネルギー（LIE）法と同程度の結果が得られている。本研究では、この部分の計算をreference interaction site model (RISM)理論を導入を目指す。それが成功すれば溶媒和自由エネルギーの計算精度が高まり、比較的計算コストは低いにも関わらず、タンパク質-リガンド結合自由エネルギーの予測精度の高い方法の開発が可能となる。現在FEIF法にRISM理論のFEIE法への実装を進め、Pim-1キナーゼの阻害剤の結合自由エネルギー計算への応用を始めている。新しいFEIF法をSARS-CoV-2に関連するACE阻害剤ドメイン－リガンド系へ応用し、Covid-19治療薬候補の提案を試みる予定である。またさらなる精度の向上を目指しZwanzigの相対的自由エネルギーの式の展開式の次数を上げた計算も進めている。

本研究的目的是将溶剂效应新纳入基于费曼自由能不等式的方法（基于 FEIF 的方法）（T. Ashida 和 T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des. 27, 479）。 (2013)，T. Ashida 和 T. Kikuchi，J.通勤辅助设计 34, 647 (2020))，分子动力学模拟部分使用了显式溶剂，但利用费曼自由能不等式的相对结合自由能计算部分使用了隐式溶剂，即本研究中的MM-GB/SA方法。 ，获得了与自由能微扰法（FEP法）、MM-PB（GB）/SA法和线性相互作用能（LIE）法进行部分计算相当的结果。 （RISM）理论。如果成功，溶剂化自由能的计算精度将提高，并且我们目前正在开发一种计算成本相对较低的高精度预测蛋白质-配体结合自由能的方法。将RISM理论应用到FEIE方法中，并将Pim-1激酶抑制剂与FEIF方法相结合。我们开始将新的 FEIF 方法应用于自由能计算。我们计划将新的 FEIF 方法应用于与 SARS-CoV-2 相关的 ACE 抑制剂结构域-配体系统，以提出 Covid-19 的潜在治疗药物。为了改进这一点，我们还致力于增加 Zwanzig 相对自由能方程展开阶数的计算。

项目成果

Estimation of relative binding free enrgy based on a free energy inequality for the Checkopoint kinase1-ligand system

基于检查点激酶1-配体系统的自由能不等式估计相对结合自由能

• 发表时间: 2021
• 作者: 芝原慶太 菊地武司

Decoding an Amino Acid Sequence to Extract Information on Protein Folding

解码氨基酸序列以提取蛋白质折叠信息

• DOI: 10.3390/molecules27093020
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 4.6
• 作者: Kikuchi Takeshi

Estimation of relative binding free energy based on a free energy for the cyclin dependent kinase2- ligand system

基于细胞周期蛋白依赖性激酶2-配体系统自由能的相对结合自由能估计

• 发表时间: 2021
• 作者: 新大樹 菊地武司