PQ3 Cutaneous squamous cell carcinoma: Integrating germline and somatic alterations that underlie tumor progression

PQ3 皮肤鳞状细胞癌：肿瘤进展背后的种系和体细胞改变的整合

• 批准号: 10380108
• 负责人: MARYAM Mandana ASGARI
• 金额: $ 31.9万
• 依托单位: MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-04-16 至 2023-05-01
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10380108
• 关键词: Affect; Age; Aging; American; Americas; Area; Biology; Cell physiology; Clinical; Clinical Data; Collaborations; Communities; DNA Sequence Alteration; DNA Sequence Rearrangement; Data; Development; Diagnosis; Disease; Environmental Exposure; Environmental Risk Factor; Etiology; Event; Evolution; Exposure to; Genes; Genetic; Genetic Polymorphism; Genetic Risk; Genome; Genomic approach; Genomics; Germ-Line Mutation; Head and neck structure; Health Priorities; Healthcare Systems; Homeostasis; Human Papillomavirus; Immunosuppression; Incidence; Joints; Knowledge; Lead; Link; Malignant Neoplasms; Modeling; Mutation; Mutation Analysis; Neoplasm Metastasis; Nonmetastatic; Oncogenes; Oncogenic; Organ; Outcome; Pathogenesis; Persons; Pigmentation physiologic function; Predisposition; Prevalence; Prevention strategy; Process; Publishing; Reproducibility; Research; Research Personnel; Resources; Risk; Risk Assessment; Risk Factors; Site; Skin Carcinogenesis; Smoking; Smoking History; Somatic Mutation; Specimen; Squamous cell carcinoma; Stratification; Sun Exposure; Technology; The Cancer Genome Atlas; Therapeutic Intervention; Tissues; Transcriptional Activation; Treatment Cost; UV Radiation Exposure; Ultraviolet Rays; United States; Untranslated RNA; Validation; Variant; Work; cancer cell; cancer genome; cancer genomics; cancer risk; clinical predictors; clinical risk; cohort; cost; data portal; diagnostic biomarker; driver mutation; epidemiology study; epigenomics; exome; exome sequencing; genetic epidemiology; genetic risk factor; genome sequencing; genome wide association study; genomic data; improved; innovation; member; molecular targeted therapies; mortality; new therapeutic target; novel; novel diagnostics; prevent; prognostic; repository; risk prediction; risk variant; sex; skin cancer prevention; skin squamous cell carcinoma; sun damage; therapeutic biomarker; tool; transcriptome; transcriptome sequencing; treatment strategy; tumor; tumor heterogeneity; tumor progression; whole genome

ABSTRACT  Cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) is the second most common cancer in the United States,  affecting over a million people annually, and with significant mortality due to metastasis. Despite it prevalence  and high treatment costs, cSCCs are not included in large-­scale cancer genomics efforts aimed at  understanding the genetic changes arising in cancer cells, such as The Cancer Genome Atlas (TCGA) project.  Thus, genomic alterations in cSCC have not been comprehensively characterized, and novel, molecularly-­ targeted treatments have not been developed. This proposal, modeled after TCGA which is co-­led by Dr. Gad  Getz (Co-­I of this application), represents the largest effort of its kind to analyze genomic changes that drive  cSCC progression. This critical data is needed to identify targets for novel treatment and prevention strategies  of cSCC. Our team was the first to publish a genome-­wide association study that identified ten novel germline  loci associated with increased cSCC risk using the large Genetic Epidemiology Research on Aging (GERA)  cohort. The overall scientific objective of this proposal is to identify and integrate novel tumor  mutational data with previously characterized information on host genetic risk factors and clinical risk  factors to better understand how cancer risk alleles contribute to the development of cSCCs capable of  metastasis. We will analyze 290 cSCCs (145 primary cSCCs that progressed to metastasis and 145 non-­ metastatic primary cSCCs) arising in the well-­characterized GERA cohort to provide a comprehensive  landscape of genomic alterations in cSCCs. We propose the following specific aims: 1) characterize the  genome and transciptome of 290 cSCCs with existing germline data using a tiered approach including whole-­ exome, whole-­genome, and RNA sequencing to identify driver mutations, as well as epigenomic changes;; 2)  integrate the somatic mutational analysis with environmental exposure data to understand how environmental  exposures impact cSCCs with distinct somatic mutational profiles;; and 3) develop a clinically meaningful risk  prediction tool for identifying subjects at risk for metastatic cSCCs that combines germline, somatic, and  clinical data. The approach is innovative because it will increase understanding of the joint contribution of the  germline and somatic genomes for cSCC risk and it will create a publicly accessible cSCC genomic data portal  providing a novel resource for the scientific community. The proposed research is significant because it will  integrate germline and somatic genetic data to gain a comprehensive picture of how the genetics of both the  person and the tumor interact to affect cSCC evolution and progression. The comprehensive, integrated  characterization of key genomic changes in one of the most prevalent and costly cancers will support  advances in developing more effective ways to diagnose, treat and prevent cSCCs and potentially squamous  cell carcinoma arising in other organs.

抽象的 皮肤鳞状细胞癌（CSCC）是美国第二常见的癌症， 每年影响超过一百万的人，并因转移而死亡。尽管它流行 和高度治疗成本，CSCC不包括在旨在的大规模癌症基因组学工作中 了解癌细胞中产生的通用变化，例如癌症基因组图集（TCGA）项目。 这就是CSCC中的基因组改变，尚未全面地表征，新颖的，分子 尚未开发目标治疗。该提案，以GAD博士共同领导的TCGA建立模型 getz（本应用程序的CO-I）代表了同类人群为分析驱动基因组变化的最大努力 CSCC进展。需要此关键数据来确定新型治疗和预防策略的目标 CSCC。我们的团队是第一个发布全基因组协会研究的团队，该研究确定了十种新型种系 使用大型遗传流行病学研究（GERA）与CSCC风险增加有关的基因座（GERA） 队列。该提案的总体科学目标是识别和整合新型肿瘤 具有先前表征有关宿主遗传风险因素和临床风险的信息的突变数据 更好地了解癌症风险等位基因如何有助于CSCC的发展的因素 转移。我们将分析290个CSCC（145个主要CSCC，这些CSCC发展为转移和145个非 - 在良好的GERA队列中产生的转移性主要CSCC）提供了全面的 CSCC基因组改变的景观。我们提出以下特定目的：1）表征 基因组和290个CSCC的跨越transciptome使用现有种系数据的分层方法（包括全部） 外显子，全基因组和RNA测序，以鉴定驱动器突变以及表观基因组变化； 2） 将躯体突变分析与环境暴露数据整合在一起，以了解环境如何 暴露会影响具有独特的体细胞突变特征的CSCC； 3）发展临床上有意义的风险 预测工具，用于识别与种系，躯体和组合种系的转移性CSCC风险的受试者 临床数据。这种方法具有创新性，因为它将增加对 CSCC风险的种系和体细胞基因组将创建一个公开访问的CSCC基因组数据门户网站 为科学界提供新的资源。拟议的研究很重要，因为它将 综合种系和躯体遗传数据，以全面了解两者的仿制药 人和肿瘤相互作用以影响CSCC的进化和进展。综合，整合 最普遍和昂贵的癌症之一的关键基因组变化的表征将支持 开发更有效的方法来诊断，治疗和预防CSCC和潜在鳞状的进步 在其他器官中引起的细胞癌。