低体温療法を中心としたグリアの機能制御による新生児脳障害の包括的な新規治療戦略

以亚低温治疗为核心的控制神经胶质功能的新生儿脑部疾病综合治疗新策略

• 批准号: 21K07830
• 负责人: 垣田 博樹
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Aichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07830/
• 关键词: 新生児脳障害; 新生児低酸素性虚血性脳症; 脳室周囲白質軟化症; グリア; 低体温療法; エリスロポエチン; ミクログリア; アストロサイト

新生児の後遺症なき生存を阻む大きな壁は脳障害である。近年、低体温療法は新生児低酸素性虚血脳症（HIE）における治療法として確立した。しかし、その効果は限定的であり、低体温療法を強力に補完または新たな治療法の確立は喫緊の課題である。申請者らはこれまでに、低体温療法の脳保護効果はグリアが分泌するエリスロポエチン（EPO）を介し、さらにEPOの発現調節にAMP-activated protein kinase が関与することを明らかにした。これらの研究成果を発展させ、本研究ではグリアを用いた基礎研究で、低体温療法の脳保護メカニズムのさらなる解明、新規補完治療法の開発を行う。さらにグリアの機能を制御することで、成熟児におけるHIEのみならず、低体温療法が施行困難な未熟児の脳室周囲白質軟化症も含めた包括的な新生児脳障害の治療成績を向上させることを目的とした。今回の研究では、EPOの発現にAMP-activated protein kinase (AMPK)が関与していることを明らかにした。AMPKは細胞内でAMPのセンサーとして働き、糖代謝、炎症、加齢、神経保護などに関わることが報告されている。さらに低体温療法はミクログリアにおいてNFκ-Bの活性化を抑制することで、神経保護効果を示すことを明らかにしてきた。現在はグリアの培養細胞を用いて低温状態でのアストロサイトのEPO発現やミクログリアの活性化抑制においてAMPKの作用をAMPK阻害剤やAMPK活性化剤であるメトホルミンを用いて検討している。さらにAMPKはHypoxible induce factor (HIF)やNFκ-B、さらにsitruinなど低酸素、炎症、代謝に関わるタンパク質との相互作用が知られており、それらの相互作用についても解析している。

新生儿存活且不留下后遗症的一个主要障碍是脑损伤。近年来，低温治疗已被确立为新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的治疗方法。但其疗效有限，迫切需要建立新的治疗方法或强有力地补充低温疗法。申请人此前已揭示低温治疗的脑保护作用是由神经胶质细胞分泌的促红细胞生成素(EPO)介导的，并且AMP激活的蛋白激酶参与EPO表达的调节。在这些研究成果的基础上，本研究将利用神经胶质细胞进行基础研究，以进一步阐明低温疗法的脑保护机制并开发新的补充疗法。此外，通过控制神经胶质功能，我们的目标是改善综合性新生儿脑部疾病的治疗结果，不仅包括成熟婴儿的 HIE，还包括难以进行低温治疗的早产儿的脑室周围白质软化症。在这项研究中，我们发现 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 参与 EPO 的表达。 AMPK 在细胞内充当 AMP 传感器，据报道参与葡萄糖代谢、炎症、衰老、神经保护等。此外，低温疗法已被证明可以通过抑制小胶质细胞中 NFκ-B 的激活来发挥神经保护作用。目前，我们正在利用培养的神经胶质细胞研究AMPK对星形胶质细胞中EPO表达的影响，以及使用AMPK抑制剂和AMPK激活剂二甲双胍在低温条件下抑制小胶质细胞活化。此外，已知 AMPK 与缺氧、炎症和代谢相关的蛋白质相互作用，例如低氧诱导因子 (HIF)、NFκ-B 和 Sitruin，我们也在分析这些相互作用。

项目成果

低温状態はミクログリアの炎症性サイトカイン、iNOS発現および貪食能抑制することで神経保護効果を発揮する

寒冷条件通过抑制炎症细胞因子、iNOS 的表达和小胶质细胞的吞噬作用来发挥神经保护作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: 垣田博樹

Hypothermia Attenuates Neuronal Damage via Inhibition of Microglial Activation, Including Suppression of Microglial Cytokine Production and Phagocytosis

低温通过抑制小胶质细胞激活（包括抑制小胶质细胞细胞因子的产生和吞噬作用）减轻神经元损伤

• DOI: 10.1007/s10571-020-00860-z
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 4
• 作者: Kimura Tomoka;Toriuchi Kohki;Kakita Hiroki;Tamura Tetsuya;Takeshita Satoru;Yamada Yasumasa;Aoyama Mineyoshi
• 通讯作者: Aoyama Mineyoshi