繊維芽細胞活性化タンパク質を標的としたアスタチン-211標識薬剤の開発

砹211标记药物靶向成纤维细胞激活蛋白的开发

基本信息

批准号：
22K07660
负责人：
鈴木弘行
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07660/
关键词：
核医学治療アスタチン-211 アスタチン放射性医薬品アルファ線

项目摘要

がん組織の間質に特異的に発現している繊維芽細胞活性化タンパク質の阻害剤(FAPI)は、がん組織に特異的に集積するため放射性核種の運搬体として有用である。FAPI誘導体は体内動態が非常に速やかであり、半減期の短い治療用の放射性核種を用いることで、効率的に核医学治療がきると考えられる。そこで本申請課題では、半減期の短いα線放出核種であるアスタチン-211を用いた標識薬剤を設計・合成し、実験動物を用いてその効果を実証することを目的とする。本年度は、従来知られているFAPI-04の構造を基に我々が開発したアスタチン-211を安定に標識可能なネオペンチル基を導入した薬剤を設計合成し、ヨウ素-125標識した薬剤の体内動態を評価した。FAPI-04は放射性核種の導入部位として水溶性の高い金属キレートが導入されているため、薬剤設計として水溶性のアミノ酸２分子を介してネオペンチル基を導入する薬剤を合成した。FAPI-04の構造中の繊維芽細胞活性化タンパク質結合部位を合成した。従来の合成法では、精製にHPLCを多用していたが、オープンカラムで精製する新たな方法を開発し、大量合成する方法を確立した。本方法を用いて作製したネオペンチル結合FAPI誘導体のヨウ素-125標識体は、所期に予測した体内動態と異なり、肝臓や腸管への集積が観察された。これらの減少は、我々が用いたネオペンチル基の脂溶性が高く、２分子のアミノ酸では不十分と考えられた。そこで、さらなる水溶性を高めた薬剤の合成が必要と考え、新たな薬剤の設計・合成を検討している。

成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）在癌组织的间质中特异性表达，由于其在癌组织中特异性积聚，因此可用作放射性核素载体。 FAPI衍生物在体内的分布非常迅速，人们认为通过使用半衰期短的治疗性放射性核素可以实现有效的核医学治疗。因此，本申请的目的是利用半衰期短的α射线核素砹211设计合成标记药物，并通过实验动物证明其有效性。今年，我们基于先前已知的FAPI-04结构设计并合成了一种能够稳定标记砹-211的带有新戊基的药物，并对碘-125标记的药物的药代动力学进行了研究和评价。由于FAPI-04引入了高水溶性金属螯合物作为放射性核素引入位点，因此我们合成了一种通过两个水溶性氨基酸分子引入新戊基的药物作为药物设计。合成了FAPI-04结构中的成纤维细胞活化蛋白结合位点。传统的合成方法经常使用HPLC进行纯化，但我们开发了一种使用开放柱进行纯化的新方法，并建立了大规模合成的方法。使用该方法制备的碘125标记的新戊基结合的FAPI衍生物观察到在肝脏和肠道中蓄积，这与预期的药代动力学不同。这些下降是由于我们使用的新戊基的高脂溶性造成的，并且认为两分子氨基酸是不够的。因此，我们认为有必要合成更高水溶性的药物，并且我们正在考虑设计和合成新的药物。