(#6) A novel animal model for determining the role of circadian timing in breast cancer development

（

• 批准号: 10371052
• 负责人: H Craig Heller
• 金额: $ 56.5万
• 依托单位: STANFORD UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10371052
• 关键词: Ablation; Address; Affect; Animal Model; Animals; Arrhythmia; Attenuated; Breast Cancer Model; Breast Cancer Risk Factor; Cancer Model; Carcinogens; Chronic; Chronic stress; Circadian Dysregulation; Circadian Rhythms; Control Animal; Development; Eating; Exhibits; Fatigue; Functional disorder; Gene Expression; Genes; Hamsters; Hormones; Hour; Human; Injections; Jet Lag Syndrome; Knock-out; Laboratories; Left; Light; Malignant Neoplasms; Mammary Neoplasms; Melatonin; Methods; Modeling; Monitor; Mus; Neoplasm Metastasis; Neurologic; Operative Surgical Procedures; Phase; Phodopus sungorus; Pineal gland; Predisposition; Primary Neoplasm; Protocols documentation; Rattus; Risk; Rodent; Role; Siberian Hamster; Sleep; Sleep Deprivation; Sleep disturbances; Stress; System; Time; Tissues; Variant; Work; cancer risk; cancer type; carcinogenicity; circadian; circadian pacemaker; epidemiology study; feeding schedule; granulysin; human model; malignant breast neoplasm; mammary; novel; response; shift work; suprachiasmatic nucleus; tumor; tumor growth; tumor progression; tumorigenesis; tumorigenic

Project Summary/Abstract       The increased risk of breast cancer due to working nights or rotating shifts has been attributed to  disruption of circadian rhythms, chronic sleep loss, nighttime light exposure, melatonin suppression, and  chronic  stress  and  fatigue.    Because  shift  work  can  alter  these  variables  simultaneously,  human  studies  have  been  unable  to  determine  the  relative  contributions  of  these  variables  to  increased  cancer  risk.   Several  studies  in  rodent  cancer  models  have  purported  to  show  that  circadian  rhythm  disruption  increases  cancer  progression.    Unfortunately,  all  of  the  methods  used  to  disrupt  rhythms  also  produce  chronic  sleep  loss,  melatonin  suppression,  and  increased  stress  hormones,  each  of  which  is  capable  of  promoting  tumor  growth  and  proliferation.    Therefore,  the  results  of  those  animal  studies  cannot  be  strictly attributed to circadian disruption.  To date, there is not a single animal study that has isolated the  effects  of  circadian  disruption  on  cancer  without  these  confounds.    We  believe  that  a  new  animal  model  is needed to address this problem.   We can eliminate these confounds and directly address the role of the circadian system in tumor  development  and  progression  by  employing  a  new  animal  model,  the  circadian-­arrhythmic  Siberian  hamster (Phodopus sungorus).  This model was developed in our laboratory over the past 20 years and  is  uniquely  suited  for  this  project  because  circadian  timing  can  be  eliminated  without  impairing  sleep  or  inducing  stress.    Circadian  timing  is  eliminated  by  a  single  photic  treatment  that  we  have  termed,  the  Disruptive  Phase  Shift    (DPS)  protocol.    This  protocol  eliminates  the  need  to  ablate  the  SCN  or  alter  gene expression, thus leaving the animals arrhythmic, but neurologically and genetically intact.  Thus, we  can  directly  evaluate  the  contribution  of  circadian  disruption  to  tumor  development  and  progression  by  completely shutting off circadian timing, and without impairing sleep or inducing stress.  We  have  chosen  to  investigate  the  role  of  circadian  disruption  in  a  breast  cancer  model  where  tumors  are  induced  by  the  carcinogen  N-­methyl-­N-­nitrosurea  (NMU;;  MNU).    This  is  a  widely  used  and  well-­established  model  of  human  breast  cancer  that  works  well  in  our  hamsters.    NMU  is  highly  specific  for mammary tissue and tumors can be induced by a single injection of the carcinogen.  We propose to:  1)  definitively  establish  whether  the  loss  of  circadian  timing  (without  impairing  sleep)  increases  tumor  development,  2)  determine  whether  melatonin  suppression  that  accompanies  circadian-­arrhythmia  increases  tumor  development,  and  3)  use  a  scheduled  feeding  paradigm  to  ameliorate  the  effects  of  circadian arrhythmia on tumor development.

项目摘要/摘要      由于工作之夜或旋转转变而导致的乳腺癌风险增加归因于 昼夜节律的破坏，慢性睡眠损失，夜间光暴露，褪黑激素抑制和 慢性压力和疲劳。因为轮班工作可以简单地改变这些变量，所以人类研究 无法确定这些变量对增加癌症风险的相对贡献。 啮齿动物癌模型中的几项研究据称表明昼夜节律破坏 增加癌症的进展。不幸的是，所有用于破坏节奏的方法也会产生 慢性睡眠丧失，褪黑激素抑制和增加的压力恐怖症，每种恐怖症能够 促进肿瘤的生长和增殖。因此，这些动物研究的结果不能是 严格归因于昼夜节律的破坏。迄今为止，还没有一项动物研究孤立 没有这些混杂的昼夜节律破坏对癌症的影响。我们相信一种新的动物模型 需要解决这个问题。 我们可以消除这些混杂并直接解决昼夜节律在肿瘤中的作用 通过采用新动物模型，昼夜节律的西伯利亚人的开发和发展 仓鼠（Phodopus Sungorus）。该模型是在过去20年中在我们的实验室中开发的， 非常适合该项目，因为可以消除昼夜节律的情况而不会损害睡眠或 诱导的压力。     我们所称的单一光学处理消除了昼夜节律的时间， 破坏性相移（DPS）协议。该协议消除了消灭SCN或更改的需求 基因表达，因此使动物心律不齐，但中立和一般完整。那，我们 可以直接评估昼夜节律对肿瘤发育和进展的贡献 完全关闭昼夜节律的时间，而不会损害睡眠或诱发压力。 我们选择研究昼夜节律在乳腺癌模型中的作用 肿瘤是由致癌N-甲基N-硝基尿素（NMU ;; MNU）诱导的。这是一个广泛使用的 完善的人类乳腺癌模型在我们的仓鼠中效果很好。 NMU高度具体 对于乳腺组织和肿瘤，可以通过单次注射致癌物诱导。我们建议： 1）明确确定昼夜节日的损失是否会增加肿瘤 开发，2）确定是否伴随昼夜节律抑制褪黑激素抑制 增加肿瘤发育，3）使用计划的喂养范例来改善 昼夜节律对肿瘤发育的心律失常。