不要神経回路の選択的除去におけるｉｎ　ｖｉｖｏ膜動態の解析

选择性去除不必要的神经回路的体内膜动力学分析

基本信息

批准号：
18J01378
负责人：
古澤孝太郎
金额：
$ 2.58万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脳神経回路の大まかな配線は胎児期に形成されるが、この時期の脳神経回路は混線・断線を含み、未熟な状態である。そのため、その後の発達過程において、余分な神経突起/神経結合（シナプス）を淘汰する「神経突起/シナプス刈り込み」を通じて、機能的な情報処理回路へと成熟する。神経突起/シナプス刈り込みの異常は、自閉症などの発達障害の一因となる可能性が示されているため、神経突起/シナプス刈り込みは脳発達の根幹を担う機構であると考えられている。しかし、この神経突起/シナプス刈り込みの細胞・分子メカニズムはほとんど理解されていない。そこで本研究では、ショウジョウバエ感覚ニューロンを実験モデルに採用し、神経突起/シナプス刈り込みの時空間制御について明らかにすることを目的とする。ショウジョウバエ感覚ニューロンの樹状突起は体表に位置することから、特別な手術を施すことなく長時間の観察が容易であるため、神経突起/シナプス刈り込みの細胞・分子メカニズムを明らかにするうえで非常に良いモデルである。はじめに、RNAiスクリーニングにより、神経突起/シナプス刈り込みに関わる因子を探ったところ、興味深いことに、神経突起刈り込みとシナプス刈り込みは、それぞれ異なる分子メカニズムによって駆動される可能性を見出した。この結果を基に解析を進めたところ、神経突起刈り込みには、オルガネラの神経突起への選択的輸送、及びその下流のシグナル伝達が必要であることを明らかにした。一方で、シナプス刈り込みには、タンパク質分解機構によるシグナル伝達の調節機構が重要な役割を果たすことを明らかにした。

大脑神经回路的一般接线是在胎儿时期形成的，但这个阶段的大脑神经回路还处于不成熟的状态，包括交叉线和断线。因此，在随后的发育过程中，它通过“神经突/突触修剪”成熟为功能性信息处理回路，消除了多余的神经突/神经连接（突触）。研究表明，神经突/突触修剪的异常可能是导致自闭症等发育障碍的一个因素，因此神经突/突触修剪被认为是在大脑发育中发挥重要作用的机制。然而，人们对这种神经突/突触修剪的细胞和分子机制知之甚少。在这项研究中，我们采用果蝇感觉神经元作为实验模型，旨在阐明神经突/突触修剪的时空控制。由于果蝇感觉神经元的树突位于体表，无需特殊手术即可轻松长期观察，这使得它们对于阐明神经突/突触修剪的细胞和分子机制非常有用，是一个很好的模型。首先，我们利用RNAi筛选来探索神经突/突触修剪所涉及的因素，有趣的是发现神经突修剪和突触修剪可能是由不同的分子机制驱动的。基于这些结果的分析表明，神经突修剪需要选择性地将细胞器运输到神经突和下游信号转导。另一方面，我们发现蛋白质降解对信号转导的调节在突触修剪中起着重要作用。