Functional genetics of human innate immunity in the bimodal gamma delta T cell response to Epstein-Barr Virus and in education of NK cells and their re-education to respond to autologous cells

人类先天免疫的功能遗传学在双峰 γδT 细胞对 Epstein-Barr 病毒的反应以及 NK 细胞的教育及其对自体细胞作出反应的再教育中

基本信息

  • 批准号:
    10326842
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.13万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-02-05 至 2024-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This project investigates how human genetic variation diversifies innate immune responses to infection and cancer. Aim 1 concerns innate immunity to Epstein-Barr Virus (EBV), a cause of cancer. We found humans form two equally sized groups based on their response to EBV. Group 1 make strong Natural Killer (NK) cell and Vγ9Vδ2 T cell responses, whereas Group 2 combine a vigorous NK cell response with a poor Vγ9Vδ2 T cell response. This difference does not correlate with sex, HLA type, prior exposure to EBV or CMV, abundance of Vγ9Vδ2 T cells, or their functionality in the two groups. We propose that this even balance of responders and non-responders arises because of costs and benefits in making a Vγ9Vδ2 T cell response to EBV. Genetic precedents from our previous work are functionally distinctive haplotypes of both the killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR) gene family, and the HLA class I gene family. We will determine genetic and functional differences that distinguish Group 1 and 2 donors, with three approaches. First, we will define the γδ T cell receptor repertoires for resting and EBV-activated γδ T cells of Group 1 and 2 donors. Second, we will define the phenotype and function of EBV-responding Vγ9Vδ2 T cells and NK cells in Group 1 and 2 individuals. Third, the γδ T cells of Group 1 and 2 individuals will be compared by high throughput RNA sequencing. Aim 2 examines NK cell and γδ T cell crosstalk in response to EBV. Our preliminary data shows that γδ T cells have an inhibitory effect on NK cell function in the context of EBV, and that this effect is distinct in Group 1 vs Group 2 donors. We propose an examination of NK cell and γδ T cell crosstalk that incorporates both NK cell educational status, and the dichotomous γδ T cell responses to EBV. Aim 3 examines interactions between KIR and HLA-A, B and C that control NK cell development and responses to infected or malignant cells that have low expression of HLA class I. These interactions involve four HLA class I epitopes and four inhibitory KIR (iKIR). The polymorphism of KIR and HLA, their independent segregation and stochastic KIR expression, mean that most humans express ligands without receptors and vice versa. During development, NK cells expressing an HLA epitope and its cognate iKIR, become educated to kill cells that lack the epitope. Consequently, educated NK cells can instigate a graft-versus-tumor (GVT) response in leukemia patients following allogeneic hematopoietic cell transplant. The GVT response clears residual tumor cells and improves patient survival. Preliminary experiments demonstrate that NK cells can be re-educated in vitro to kill malignant cells. We will determine the potential for re-education in a donor cohort representing all 12 common genetic combinations of the 4 HLA epitopes. This will give new insight on NK cell education and provide the foundation for re-educating autologous NK cells as immunotherapy for leukemia. In summary, this work will define the genetic and mechanistic parameters of three phenomena: the dichotomous Vγ9Vδ2 T cell response to EBV, Vγ9Vδ2T cell crosstalk with NK cells, and in vitro NK cell re-education.
该项目研究人类遗传变异如何使对感染和感染的先天免疫反应多样化 目标 1 涉及对 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 的先天免疫,这是我们发现的人类癌症的原因。 根据对 EBV 的反应组成两个同等大小的组,第 1 组会产生强大的自然杀伤 (NK) 细胞。 和 Vγ9Vδ2 T 细胞反应,而第 2 组结合了强烈的 NK 细胞反应和较差的 Vγ9Vδ2 T 细胞反应 这种差异与性别、HLA 类型、之前接触过 EBV 或 CMV 无关。 我们认为两组中 Vγ9Vδ2 T 细胞的丰度或功能性是平衡的。 反应者和非反应者的出现是由于 Vγ9Vδ2 T 细胞对 我们之前工作的遗传先例是两种杀伤细胞的功能独特的单倍型。 我们将确定免疫球蛋白样受体 (KIR) 基因家族和 HLA I 类基因家族。 区分第一组和第二组捐助者的功能差异,有三种方法首先,我们将定义。 第 1 组和第 2 组供体的静息和 EBV 激活的 γδ T 细胞的 γδ T 细胞受体库。 将定义第 1 组和第 2 组中 EBV 反应性 Vγ9Vδ2 T 细胞和 NK 细胞的表型和功能 第三,第 1 组和第 2 组个体的 γδ T 细胞将通过高通量 RNA 进行比较。 目标 2 检查 NK 细胞和 γδ T 细胞对 EBV 的反应。 γδ T 细胞在 EBV 背景下对 NK 细胞功能具有抑制作用,并且这种作用是明显的 在第 1 组与第 2 组供体中,我们建议对 NK 细胞和 γδ T 细胞串扰进行检查。 NK 细胞教育状况和 EBV 的二分 γδ T 细胞反应检查相互作用。 KIR 与 HLA-A、B 和 C 之间,控制 NK 细胞发育以及对感染或恶性细胞的反应 HLA I 类低表达的细胞。这些相互作用涉及四个 HLA I 类表位和四个 抑制性 KIR (iKIR) KIR 和 HLA 的多态性、它们的独立分离和随机 KIR。 表达,意味着大多数人在发育过程中表达没有受体的配体,反之亦然。 表达 HLA 表位及其同源 iKIR 的 NK 细胞被训练去杀死缺乏该表位的细胞。 经过测试、训练的 NK 细胞可以激发白血病患者的移植物抗肿瘤 (GVT) 反应 同种异体造血细胞移植后,GVT 反应可清除残留的肿瘤细胞并改善。 初步实验表明,NK 细胞可以在体外重新训练以杀死恶性细胞。 我们将确定代表所有 12 种常见基因的捐赠者群体中的再教育潜力。 4 个 HLA 表位的组合这将为 NK 细胞教育提供新的见解并提供基础。 总而言之,这项工作将定义自体 NK 细胞作为白血病免疫疗法的意义。 三种现象的遗传和机械参数:对 EBV 的二分 Vγ9Vδ2 T 细胞反应, Vγ9Vδ2T 细胞与 NK 细胞的串扰,以及体外 NK 细胞的再教育。

项目成果

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