Regulation of de novo purine synthesis by the MAPK/ERK pathway

MAPK/ERK 途径对嘌呤从头合成的调节

• 批准号: 10321274
• 负责人: Issam BEN-SAHRA
• 金额: $ 33.18万
• 依托单位: NORTHWESTERN UNIVERSITY AT CHICAGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-01-01 至 2024-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10321274
• 关键词: Acute; Adipocytes; Alzheimer' s Disease; Biochemical; Biogenesis; Biological Assay; Biological Markers; Biology; Biomass; Bone Marrow; CD3 Antigens; CD8B1 gene; Cancer cell line; Catabolic Process; Cell Cycle Progression; Cell Differentiation process; Cell Proliferation; Cell membrane; Cell physiology; Cells; Cellular Metabolic Process; Chemicals; Complex; DNA biosynthesis; Data; Diabetes Mellitus; Disease; Environment; Enzymes; Epithelial; Event; FRAP1 gene; Genetic Transcription; Glutamine; Goals; Growth; Growth Factor; Guanosine Triphosphate; Hela Cells; Homeostasis; Human Cell Line; In Vitro; Isotopes; Knock-out; MAP Kinase Gene; MEK inhibition; MEKs; Malignant Neoplasms; Mammalian Cell; Measures; Mediating; Metabolic; Metabolic Control; Metabolic Diseases; Metabolic Pathway; Metabolism; Mitogens; Molecular; Nerve Degeneration; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Normal Cell; Nucleic Acids; Nucleotides; Nutrient; Obesity; Oncogenic; Organism; Pathologic; Pathology; Pathway interactions; Phosphorylation; Phosphotransferases; Physiological; Play; Positioning Attribute; Post-Translational Protein Processing; Process; Production; Proliferating; Protein-Serine-Threonine Kinases; Proteins; Proteomics; Purines; Pyrimidine; Pyrimidines; RNA chemical synthesis; Ras/Raf; Recurrence; Regulation; Ribosomes; Role; Science; Signal Pathway; Signal Transduction; Spleen; System; T-Lymphocyte; Therapeutic Intervention; Time; Tissues; Tracer; Western Blotting; base; c-myc Genes; cancer type; cell growth; cytokine; fighting; human disease; inhibitor; insight; interest; isotope incorporation; liquid chromatography mass spectrometry; macromolecule; metabolomics; mutant; novel therapeutic intervention; nucleotide metabolism; personalized therapeutic; phosphoproteomics; purine metabolism; raf Kinases; reconstitution; resistance mechanism; response; therapeutic target; transcription factor

PROJECT SUMMARY   Cells  and  organisms  must  coordinate  their  metabolic  activity  with  changes  in  their  nutrient  environment.  This  coordination  is  achieved  via  the  signaling  networks  that  integrate  local  and  systemic  nutrient  inputs  and  relay  nutrient  status  to  the  control  of  cellular  anabolic  and  catabolic  processes.  This  task  can be  carried out by  the  RAS-­RAF-­MEK-­ERK  cascade,  a  signaling  system  that  is  commonly  activated  by  various  growth  factors  and  oncogenic events. In response to a mitogen factor such as the epithelial growth factor (EGF), ERK is activated  and  promotes  cell  proliferation  and  differentiation  by  regulating  activity  of  transcription  factors  involved  in  cell  cycle progression and proliferation. However, much less is understood about how ERK signaling directly controls  metabolic processes. Targeting the kinases RAF, MEK or ERK is currently a strategy employed to treat several  diseases including cancer, type 2 diabetes, metabolic disorders and neurodegeneration, however mechanisms  of  resistance  often  occur.  Therefore,  elucidating  the  downstream  targets  of  ERK  and  more  specifically  the  molecular  mechanisms  by  which  ERK  signaling  drives  metabolism  is  of  great  interest  in  order  to  identify  new  therapeutic  strategies  against  ERK  driven  disease.  Recently  we  discovered  that  the  mechanistic  target  of  rapamycin  complex  1  (mTORC1)  stimulates  synthesis  of  purines  and  pyrimidines  de  novo  through  different  molecular mechanisms. Nucleotides play a central role in metabolism at a fundamental and cellular level. Purine  and pyrimidine bases can be synthesized de novo or recycled through the salvage pathways. Nucleotides carry  packets  of  chemical  energy  (e.g.  ATP,  GTP)  throughout  the  cell  to  the  many  cellular  functions  that  demand  energy, which include: synthesizing nucleic acids, proteins and cell membranes. Under this proposal, we propose  to study the influence of ERK signaling on nucleotide synthesis. We have identified that ERK signaling stimulates  de  novo  purine  synthesis  in  various  settings  through  posttranslational  modification  of  the  enzyme  PFAS  (phosphoformylglycinamidine synthase) which belongs to the de novo purine synthesis pathway. We propose to  dissect  the  molecular  mechanisms  underlying  this  regulation  (Specific  Aim1).  We  will  determine  the  role  of  the  ERK-­PFAS axis in the control of cell growth (Specific Aim 2). Furthermore, we will determine the implication of  this regulation in ERK-­mediated biology and disease (Specific Aim3). Thus, the overall goal of this proposal is to  decipher  the  molecular  mechanisms  by  which  ERK  controls  de  novo  nucleotide  synthesis  in  normal  and  pathological  settings.  We  anticipate  that  the  proposed  studies  will  yield  new  insights  into  how  nucleotide  synthesis is regulated by ERK and will uncover therapeutic targets to perturb ERK-­mediated disease.

项目摘要 细胞和组织必须将其代谢活性与营养环境的变化进行协调。这 通过集成本地和全身养分输入和继电器的信号网络来实现协调 营养状态以控制细胞合成代谢和分解代谢过程。这项任务可以由 Ras-Raf-Mek-erk Cascade，一种信号系统，通常由各种生长因子和 致癌事件。响应有丝分裂因子（例如上皮生长因子（EGF）），ERK被激活 并通过控制涉及细胞的转录因子的活性来促进细胞增殖和分化 循环进展和增殖。但是，关于ERK信号如何直接控制的少得多 代谢过程。目前，针对激酶RAF，MEK或ERK是一名策略员工 包括癌症，2型糖尿病，代谢性疾病和神经退行性的疾病，但是机制 电阻经常发生。因此，阐明ERK的下游目标，更具体地说 ERK信号传导驱动新陈代谢的分子机制非常有趣，以识别新的 针对ERK驱动疾病的治疗策略。最近我们发现 雷帕霉素复合物1（MTORC1）刺激神社和嘧啶从不同的合成 分子机制。核苷酸在基本和细胞水平的代谢中起着核心作用。嘌呤 可以从头合成或通过打捞途径回收嘧啶碱。核苷酸携带 整个细胞中的化学能包（例如ATP，GTP）都需要许多需要的细胞函数 能量包括：合成核酸，蛋白质和细胞膜。根据该提议，我们提出 研究ERK信号传导对核苷酸合成的影响。我们已经确定ERK信号刺激 通过酶PFA的翻译后修饰在各种环境中的新嘌呤合成 （属于从头嘌呤合成途径的磷酸酰基甘氨酸合酶）。我们建议 剖析该调节的基本机制（特定AIM1）。我们将确定 ERK-PFAS轴控制细胞生长（特定目标2）。此外，我们将确定 ERK介导的生物学和疾病的调节（特定AIM3）。这，该提议的总体目标是 解读了ERK在正常和 病理环境。我们预计拟议的研究将产生有关核苷酸如何的新见解 合成由ERK正规化，并将发现治疗靶标可扰动ERK介导的疾病。