多成分反応とアルキンスキャニング法を基盤とする新規抗菌薬の開発研究

基于多组分反应和炔扫描法的新型抗菌药物研发

• 批准号: 17J04794
• 负责人: 勝山 彬
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J04794/
• 关键词: 天然物; 抗菌薬; 全合成; 多成分反応; 薬剤耐性

薬剤耐性菌に有効な新規抗菌薬の開発にあたり、天然物であるプラスバシンA3をリードとした創薬科学研究を行うことを計画し、まずはプラスバシンA3の全合成を行った。効率的な合成法開発のために、三成分縮合反応を本化合物の合成の鍵反応として選択し、この反応を２度用いることで、プラスバシンA3の高効率的な合成経路を確立した。次に、合成したプラスバシンA3の抗菌薬としての性質を評価した。合成したプラスバシンA3は、薬剤耐性菌を含む各種黄色ブドウ球菌に対して強力な抗菌活性を示した。さらに、本化合物に対する薬剤耐性がどの程度生じうるのかを実験的に調査した。その結果、プラスバシンA3に対する耐性は25日後においても約8倍に抑制されており、これは薬剤耐性が生じにくいことが知られている抗菌薬である、バンコマイシンに匹敵するものであることが明らかとなった。薬剤耐性が生じにくい抗菌薬を開発することができれれば、これまでの抗菌薬の歴史である、新薬の開発と薬剤耐性菌の出現という、いわば、いたちごっこの状況に変化をもたらすことが可能となる。すなわち、一つの抗菌薬を長期間に渡り有効な状態に保つことで、感染症の脅威から、人々を長期的に守ることができる。プラスバシンA3はそのような抗菌薬のリードとして有用であることが本研究の結果示されたため、今後さらなる研究の継続により、本化合物の誘導体が新規抗菌薬として開発されることが期待できる。

为了开发出有效对抗耐药菌的新型抗菌剂，我们计划以天然产物prasbasin A3为先导进行药物发现科学研究，并首先进行了prasbasin A3的全合成。为了开发高效的合成方法，我们选择了三组分缩合反应作为该化合物合成的关键反应，并通过两次该反应，建立了plasbasin A3的高效合成路线。接下来，我们评估了合成的 plasbasin A3 作为抗菌剂的特性。合成的plasbasin A3对多种类型的金黄色葡萄球菌，包括耐药菌均表现出很强的抗菌活性。此外，我们通过实验研究了对该化合物产生耐药性的程度。结果，即使在25天后，对prasbasin A3的耐药性也被抑制了约8倍，这显然与已知不易产生耐药性的抗菌药物万古霉素相当。如果我们能够开发出不易产生耐药性的抗菌药物，就有可能改变抗菌药物历史上一直存在的新药开发与新药研发之间的猫鼠游戏。就会出现耐药菌。换句话说，通过长期保持单一抗生素的有效性，可以长期保护人们免受传染病的威胁。由于本研究结果表明 prasbasin A3 可用作此类抗菌剂的先导物，预计进一步的研究将导致该化合物的衍生物作为新型抗菌剂的开发。

项目成果

Total Synthesis of Plusbacin A3 and Its Dideoxy Derivative Using a Solvent-Dependent Diastereodivergent Joulli??Ugi Three-Component Reaction

溶剂依赖性非对映发散Joulli??Ugi三组分反应全合成Plusbacin A3及其双脱氧衍生物

• DOI: 10.1021/acs.joc.8b00038
• 发表时间: 2018
• 影响因子: 3.6
• 作者: Katsuyama Akira;Yakushiji Fumika;Ichikawa Satoshi
• 通讯作者: Ichikawa Satoshi

Total Synthesis and Antibacterial Investigation of Plusbacin A3

Plusbacin A3的全合成及抗菌研究

• DOI: 10.1021/acs.orglett.7b01629
• 发表时间: 2017
• 影响因子: 5.2
• 作者: Katsuyama Akira;Paudel Atmika;Panthee Suresh;Hamamoto Hiroshi;Kawakami Toru;Hojo Hironobu;Yakushiji Fumika;Ichikawa Satoshi
• 通讯作者: Ichikawa Satoshi

プラスバシンA3の全合成

plusbasin A3全合成

• 发表时间: 2017
• 作者: 勝山 彬;Atmika Paudel;Suresh Panthee;浜本 洋;薬師寺 文華;市川 聡
• 通讯作者: 市川 聡

Solid-Phase Modular Synthesis of Park Nucleotide and Lipids I and II Analogues

Park 核苷酸和脂质 I 和 II 类似物的固相模块化合成

• DOI: 10.1248/cpb.c17-00828
• 发表时间: 2018
• 影响因子: 1.7
• 作者: A. Katsuyama; K.e Sato; F. Yakushiji; T.i Matsumaru; S. Ichikawa
• 通讯作者: S. Ichikawa

プラスバシンA3の全合成と生物活性評価

plusbasin A3的全合成及生物活性评价

• 发表时间: 2017
• 作者: 勝山 彬;Atmika Paudel;Suresh Panthee;浜本 洋;市川 聡
• 通讯作者: 市川 聡