Pathogenic mechanisms of a new type of functional gastrointestinal disorder by dysfunction of CNP/NPR-B signaling

CNP/NPR-B信号传导功能障碍导致新型功能性胃肠病的发病机制

• 批准号: 17J04685
• 负责人: 曽川 千鶴
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J04685/
• 关键词: 消化管; CNP/NPR-B; ENS; ICC; リンパ管形成; 乳糜管; ヒルシュスプルング病類縁疾患; モデルマウス; マウス消化管; NPR-B; Npr2; CNP; 抗体

本年度は、C型ナトリウム利尿ペプチドの受容体NPR-B突然変異マウスShort-limed dwarfism (SLW) のホモ個体(Npr2slw/slw)のうち、授乳期の異常を認めず生存した成体マウスの病態解析をおこない、授乳期マウスとの違いを精査した。成体マウス消化管は、ホールマウント免疫染色により消化管神経系、消化管ペースメーカー細胞 (ICC)、血管およびリンパ管、絨毛内構造の形態について詳細に解析した。授乳期のNpr2slw/slwでは、消化管粘膜下組織中に網目状に広がるリンパ管に、ノードと乳糜管形成不全が認められた他、絨毛内の血管・神経・平滑筋が全て未発達であった。さらにはICCの発育遅延も認められた。一方で、成体に達したNpr2slw/slwの絨毛とICCはコントロールと区別なく発達していたものの、加齢に従い排便障害により衰弱するケースを複数個体で認めた。それらの個体の消化管は血管分岐が少なく神経系の衰弱箇所が散在していることを発見した。加えて成体のNpr2slw/slwは生殖腺脂肪重量/体重比が有意に小さく、腸管膜脂肪も減少していることを明らかとした。昨年度までに、Npr2slw/slwの消化管はヒルシュスプルング病の様な神経節欠損ではない事を明らかにしてきたが、本年度は消化管運動不全症発症機序を解明するためにさらなる病態解析を行なった。消化管の発達異常と微小循環異常を突き止めたことは、希少疾患の病態解明に貢献すると思われる。また、成体の解析より、CNP/NPR-Bシグナルが脂肪の合成・蓄積または代謝と深く関わっている事を付加的に明らかにし、高肥満化へのCNPの役割が示唆された事は意義深かった。

今年，我们将对短期侏儒症（SLW）纯合子 C 型利尿钠肽受体 NPR-B 突变小鼠（Npr2slw/slw）在哺乳期间存活且没有任何异常的成年小鼠进行病理分析。与哺乳期小鼠的差异。在成年小鼠胃肠道中，通过整体免疫染色详细分析胃肠神经系统、胃肠起搏细胞（ICC）、血管和淋巴管以及绒毛内结构的形态。在哺乳期的Npr2slw/slw中，在胃肠粘膜下层呈网状扩散的淋巴管中观察到淋巴结和乳糜管发育不良，并且绒毛内的血管、神经和平滑肌均不发达。此外，还观察到ICC生长迟缓。另一方面，虽然成年后的Npr2slw/slw的绒毛和ICC与对照的绒毛和ICC发育没有区别，但观察到随着年龄的增长，由于排便障碍而减弱的情况较多。他们发现这些个体的消化道几乎没有血管分支，并且散布着神经系统薄弱的区域。此外，我们发现成人Npr2slw/slw的性腺脂肪重量/体重比显着降低，肠系膜脂肪减少。直到去年，我们才发现Npr2slw/slw的胃肠道并不像先天性巨结肠那样存在神经节缺陷，但今年我们将进行进一步的病理分析，以阐明胃肠道运动障碍的发病机制。胃肠道发育异常和微循环异常的识别可能有助于阐明罕见疾病的病理学。此外，对成年动物的分析还表明，CNP/NPR-B信号与脂肪合成、积累和代谢密切相关，CNP在肥胖中发挥着重要作用。

项目成果

C型ナトリウム利尿ペプチドの成長に伴う血中濃度変動と消化管での機能解析

C型利钠肽生长过程中血药浓度变化及胃肠道功能分析

• 发表时间: 2018
• 作者: 花方敦己;曽川千鶴;堀正敏
• 通讯作者: 堀正敏