効率的な細胞老化促進によるがん抑制法の基礎研究

有效促进细胞衰老抑制癌症方法的基础研究

基本信息

批准号：
15J09331
负责人：
砂田成章
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J09331/
关键词：
DNA-PK 細胞老化放射線増感 DSB修復 G2/M期アレスト重粒子線 DNA-PK阻害剤 p53遺伝子

项目摘要

本研究は、がん細胞に対して細胞老化を促進させて、効率的にがんの増殖抑制効果を図ることを目的に解析を進めてきた。そこでDSB修復因子であるDNA-PKの阻害剤NU7441とX線ならびに重粒子線（炭素線）との放射線の組み合わせは、p53欠損のがん細胞において特に細胞老化を促進させ、高い致死効果を引き起こすことがわかった。そこでγH2AXを指標としたDSB修復挙動の解析を進めたところ、NU7441を細胞に毒性を与えない程度の低濃度（0.3 uM）で放射線と併用することで、DSB修復阻害を引き起こされずに放射線増感効果が引き起こされていることを見出した。さらに細胞周期解析から、上記の組み合わせで処理した細胞ではG2/M期アレストが24時間以上にわたって観測され、これらの傾向は特にp53欠損株において顕著であることがわかった。つまり、低濃度DNA-PK阻害剤と放射線の併用は、DSB修復阻害ではなく長期的なG2/M期アレストを介して、細胞老化をはじめとする細胞死を引き起こし、その結果特にp53欠損株で高い放射線増感効果が得られることが示唆された。これらの結果からDNA-PKの新たな機能発見につながることが期待され、詳細の解析が待たれるとともに、低濃度薬剤という観点は臨床応用への発展にも期待される。また、がん患者の約半数はp53遺伝子に変異を有しており、そのようながん細胞は放射線に対しても抵抗性を示す傾向があるので、p53遺伝子のステータスの違いによる治療戦略の提案に貢献できると考えられる。

本研究进行分析，目的是促进癌细胞的细胞衰老，有效抑制癌症的生长。因此，NU7441（一种 DSB 修复因子 DNA-PK 抑制剂）与 X 射线和重离子束（碳离子）辐射的结合会加速细胞衰老，尤其是在 p53 缺陷的癌细胞中，从而导致高度致命的细胞衰老。我发现了。因此，我们以γH2AX为指标对DSB修复行为进行了分析，发现通过使用NU7441与对细胞无毒的低浓度（0.3 uM）放射线联合使用，可以在不抑制DSB的情况下实现放射增敏。发现有修复作用。此外，细胞周期分析表明，在用上述组合处理的细胞中观察到 G2/M 期停滞超过 24 小时，并且这些趋势在 p53 缺陷系中尤其明显。换句话说，低浓度DNA-PK抑制剂和辐射的组合通过长期G2/M期停滞而不是抑制DSB修复而导致细胞死亡，包括细胞衰老，从而导致细胞死亡，特别是在p53缺陷的细胞中表明可获得高放射增敏效果。这些结果有望导致DNA-PK新功能的发现，等待详细分析，低浓度药物的观点也有望发展到临床应用。此外，大约一半的癌症患者的p53基因发生突变，并且此类癌细胞也往往对放射具有抵抗力，因此治疗策略可能会根据p53基因的状态而有所不同，相信它们可以为该提案做出贡献。。

项目成果

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专利数量（0）

Nontoxic concentration of DNA-PK inhibitor NU7441 radio-sensitizes lung tumor cells with little effect on DSB repair.

无毒浓度的 DNA-PK 抑制剂 NU7441 可使肺肿瘤细胞放射增敏，对 DSB 修复影响很小。

DOI：
10.1111/cas.12998
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
5.7
作者：
Shigeaki Sunada; Hideki Kanai; Younghyun Lee; Takeshi Yasuda; Hirokazu Hirakawa; Cuihua Liu; Akira Fujimori; Mitsuru Uesaka; Ryuichi Okayasu
通讯作者：
Ryuichi Okayasu

DNA-PK inhibitor (NU7441) accelerates p53 independent tumor growth impairment in lung tumor cells irradiated with carbon ions

DNA-PK 抑制剂 (NU7441) 加速碳离子照射肺肿瘤细胞中 p53 独立肿瘤生长损伤