がん抑制因子Ｂｅｃｌｉｎ　１の新規リン酸化サイトの役割の解明

阐明肿瘤抑制因子 Beclin 1 的新型磷酸化位点的作用

基本信息

批准号：
15J07366
负责人：
藤原信行
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J07366/
关键词：
Beclin 1 オートファジー PP2A

项目摘要

真に有効な抗がん剤の開発は、ヒト医療、獣医療双方にとって重要な課題である。がんではリン酸化酵素キナーゼの異常な活性化とともに、脱リン酸化酵素ホスファターゼの活性抑制が観察され、「ホスファターゼ活性の回復」は新たな創薬標的として期待されるが、ホスファターゼ活性の低下によるがんの悪性化の分子機構は十分に明らかになっていない。オートファジーは異常タンパク質や不良ミトコンドリアなどを分解することで細胞の恒常性維持に働き、がんの抑制に重要な働きを果たしている。オートファジー誘導に必須の因子であるBeclin1は、ヒトの様々ながんにおいて高率に変異や欠損が認められること、ヘテロノックアウトマウスでがんの自然発生率が増加することから、がん抑制因子であることが知られている。したがって、Beclin1の機能がどのように制御されているかを理解することは、発がんメカニズムの解明およびこれを標的とした治療戦略の創出につながるが、その分子機構についてはほとんど明らかになっていない。前年度PP2AがBeclin 1 Ser90を脱リン酸化すること、反対にDAPK3がBeclin 1 Ser90をリン酸化し、オートファジーを調節していることを明らかにした。本年度はBecin1 Ser90のリン酸化が、がんの成長・転移に与える影響と前年度の検討を行っている過程で、見出したPP6によるBeclin1の制御機構の詳細な検討を行った。その結果、Beclin 1 Ser90のリン酸化が腫瘍の成長に影響を与えることをBeclin1 Ser90の変異体を用いた解析により明らかにした。また、PP6はBeclin1の複合体構成を変化させ、オートファジーを制御することをPP6の発現抑制実験により明らかにした。

开发真正有效的抗癌药物对于人类医学和兽医学来说都是一个重要问题。在癌症中，已经观察到磷酸酶激酶的异常激活和去磷酸酶磷酸酶活性的抑制，“磷酸酶活性的恢复”有望成为新的药物发现目标，但恶性转化背后的分子机制癌症的发生尚不完全清楚。自噬通过降解异常蛋白质和有缺陷的线粒体来维持细胞稳态，并在抑制癌症方面发挥重要作用。 Beclin1是自噬诱导的重要因子，由于它在各种人类癌症中频繁突变或缺失，并且在杂合基因敲除小鼠中癌症的自发发病率增加，因此已被确定为肿瘤抑制因子。因此，了解Beclin1的功能如何调节将有助于阐明其致癌机制并制定针对其的治疗策略，但对其分子机制知之甚少。去年，我们发现 PP2A 使 Beclin 1 Ser90 去磷酸化，相反，DAPK3 磷酸化 Beclin 1 Ser90 来调节自噬。今年，我们对PP6对Beclin1的调控机制进行了详细的研究，这是我们在去年研究Beclin1 Ser90磷酸化对癌症生长和转移的影响时发现的。结果，我们通过使用 Beclin 1 Ser90 突变体进行分析，发现 Beclin 1 Ser90 磷酸化会影响肿瘤生长。此外，PP6表达抑制实验表明PP6改变了Beclin1的复杂组成并控制自噬。