タンパク質脱リン酸化酵素選択的阻害剤としてのカリクリンＡ誘導体ライブラリーの構築

作为蛋白质去磷酸化酶选择性抑制剂的 Calyculin A 衍生物文库的构建

基本信息

批准号：
13F03805
负责人：
阿部郁朗
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

特異的かつ強力なタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤であるカリクリンAの構造から、まず活性発現に必須な部分構造を抽出し、ライブラリー化の基盤となる合成目的分子を設定した。その構造には酵素阻害活性に重要なリン酸エステル基、1,3―ジオールを含み、さらにテトラエンに相当する疎水性部分構造を種々入れかえることで、ライブラリーの作製を目指した。疎水性側鎖の導入には官能基共存性の高いクリックケミストリーを利用するために、末端アルキンを合成目的分子に導入し、市販のアジド化合物との縮合を計画した。従来の方法では市販のD-グルタミン酸を出発原料に用いてラクトン環形成後、メタノリシス、位置選択的DIBAL還元、アリルインジウム試薬を用いた立体選択的プレニル化反応、オゾン酸化、不斉クロチル化を経て、13位に相当する水酸基の側鎖を含む誘導体の合成を行っている。この方法はスピロケタール環の合成にも展開可能なことから、より天然物に近い構造を目指した合成経路として立案した。しかし、この経路には位置選択的DIBAL還元等の収率の低い行程が含まれているため、簡便なライブラリー合成を目指すには、より短行程の合成経路が望ましい。そこで、出発原料を市販のパントラクトンに変更し、新たな合成経路を立案した。パントラクトンを出発原料とする新たな合成経路では工程数が従来の半分で済む事から、より簡便なライブラリー合成が期待できる。さらに新たな合成経路の確立を目指して各種条件を検討した。

首先提取了特异性且强大的蛋白质去磷酸化抑制剂的钙蛋白酶A的结构，首先提取活性表达的亚结构，并建立了构成文库形成基础的合成靶分子。该结构包含1,3-二醇，这是一种对酶抑制活性重要的磷酸酯基团，并且通过替换与四烯相对应的各种疏水部分结构，我们旨在产生一个文库。为了利用具有高功能组共存的点击化学，将末端炔烃引入了合成分子中，并计划使用商业上叠氮化物化合物的凝结。在常规方法中，将市售的D-谷氨酸用作形成乳酮环的起始材料，然后用甲溶解，区域性二骨还原，使用烯丙基依赖性试剂，臭氧氧化，不对称的共依基和衍生物含有氢氧化物的副链的盐分组合型氢氧化物的副链，使用烯酰胺试剂氧化剂，臭氧氧化，不对称的氧化剂，不对称的氧化剂氧化剂。该方法也可以在螺旋环的合成中开发，并且被设计为一种旨在接近天然产物的结构的合成路线。但是，由于该路径包括低产量中风，例如区域选择性二骨的降低，因此需要较短的合成路径，以实现简单的库合成。因此，将起始材料更改为市售的锅内内酯，并提出了新的合成途径。与常规方法相比，使用泛乳酮作为起始材料的新合成路线仅需要一半的步骤，这使得实现更方便的库合成是可能的。此外，检查了各种条件，以建立新的合成途径。