免疫抑制剤ラパマイシンの合成生物学に関する研究

免疫抑制剂雷帕霉素的合成生物学研究

• 批准号: 18F18404
• 负责人: 阿部 郁朗
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-11-09 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18F18404/
• 关键词: 合成生物学; 生合成工学

本研究では、二次代謝産物の生産者として著名な放線菌由来薬用成分の生合成経路を利用した物質生産系の構築に関する研究に従事する。特に、抗腫瘍、抗免疫化合物として著名なポリケタイド化合物であるrapamycinなどに注目して、その生合成経路の解析と、前駆体供給をゲノム編集や化合物投与によって最適化する。同時に、基質のポリケタイド合成酵素(PKS)へのロードに関わる酵素であるRapPの結晶構造解析を行い、その構造情報をもとにエンジニアリングを行い、非天然型化合物生産系の構築を目指す。発現系の構築を完了し、結晶構造解析に着手した。加えて、糸状菌由来類縁ポリケタイド化合物の新奇生合成マシナリーの解明にも着手し、その概要を明らかにした。類縁二次代謝産物の生合成に関わる酸化酵素のX線結晶構造解析に成功した。ポリケタイド合成酵素に関する論文を公表、また、メロテルペノイドに関する論文を執筆準備中である。

在本研究中，我们将致力于利用放线菌来源的药用成分的生物合成途径构建物质生产系统的研究，放线菌是众所周知的次级代谢产物生产者。特别是，我们将重点关注雷帕霉素（一种众所周知的抗肿瘤和抗免疫化合物）聚酮化合物，并通过基因组编辑和化合物管理分析其生物合成途径并优化其前体供应。同时，我们将分析RapP（一种将底物装载到聚酮合酶（PKS）中所涉及的酶）的晶体结构，并根据该结构信息进行工程，旨在构建非天然化合物生产系统。我们完成了表达系统的构建并开始了晶体结构分析。此外，我们开始阐明源自丝状真菌的相关聚酮化合物的新型生物合成机制，并阐明了其概要。我们成功分析了参与相关次级代谢产物生物合成的氧化酶的 X 射线晶体结构。他已经发表了一篇关于聚酮合酶的论文，目前正在准备撰写一篇关于类萜的论文。

项目成果

東京大学大学院薬学系研究科天然物化学教室

东京大学药学研究生院天然产物化学系

City University of Hong Kong(中国)

香港城市大学（中国）