軸索再生阻害作用をもつケラタン硫酸オリゴ糖の合成

抑制轴突再生的硫酸角质素寡糖的合成

• 批准号: 13J08319
• 负责人: 武田 尚子
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J08319/
• 关键词: ケラタン硫酸; 精密化学合成; 軸索再生阻害

近年、損傷を受けた中枢神経が再生しないことは、損傷神経周辺に形成されるグリア瘢痕に蓄積されるミエリン由来のタンパク質やプロテオグリカン(PG)に起因することが報告されている。特に、PG中のコンドロイチン硫酸やケラタン硫酸(KS)が軸索再生阻害に影響を与えていることも判明しつつある。KSオリゴ糖は、構成糖の硫酸基の位置や数の違いによって複数の硫酸化パターンが存在し、正確な機能ドメインは明らかになっていない。天然のKSオリゴ糖は複数の硫酸化パターンや糖鎖長で構成されているため、生理活性の検証には、天然のKSオリゴ糖を用いてKS分子中の機能ドメインを明らかにすることは困難である。本研究では、軸索再生阻害活性に密接に関係するKSオリゴ糖の構造を明らかにするため、精密化学合成によって硫酸化パターンや糖鎖長が明確なKSオリゴ糖を系統的に合成することとした。平成25年度は、四種類の硫酸化パターンをもつKSオリゴ糖の最小単位である二糖の合成を行った。四種類の硫酸化パターンをもつKS二糖の合成では、共通二糖中間体を用いて効率的に合成を行うことで、四種類の硫酸化パターンをもつ二糖を得ることに成功した。しかし、KS二糖では軸索再生阻害が確認されなかったため、平成26年度は糖鎖の伸長を行った。KS二糖を合成した知見を活かし、共通二糖中間体から水酸基をアシル基で保護した二糖供与体と受容体へと誘導し縮合を行ったが、目的とする四糖保護体を高収率で得ることができなかった。水酸基を電子求引性のアシル基で保護したことにより、基質の反応性が低下したのではないかと考え、保護基をアルキル基に変更し縮合を行った結果、高収率かつ立体選択的に四糖保護体を得ることに成功した。得られた四糖保護体は、位置選択的な硫酸化を行った後、全ての保護基を除去することで、KS四糖を得ることに成功した。

近年来，据报道，受损中枢神经系统再生的失败是由于髓磷脂衍生的蛋白质和蛋白聚糖（PG）引起的，这些蛋白质和蛋白聚糖（PG）会积聚在围绕受损神经受损的神经胶质疤痕中。特别是，PGS中硫酸软骨和硫酸软骨素（KS）也对轴突再生的抑制有影响。 KS寡糖具有多种硫酸化模式，具体取决于成分糖的硫酸盐基团的位置和数量，确切的功能结构域尚不清楚。天然KS寡糖由多种硫酸化模式和糖链长度组成，因此很难使用天然KS寡糖来阐明KS分子中的功能域来验证其生理活性。在这项研究中，为了阐明与轴突再生抑制活性密切相关的KS寡糖的结构，我们通过精确的化学合成系统地合成具有独特的硫酸化模式和糖链长度的KS寡糖。 2013年，合成了二糖，这是具有四种类型的硫酸化模式的KS寡糖的最小单位。在使用四种类型的硫酸化模式的KS二糖合成中，通过使用普通二糖中间体有效合成，我们成功地获得了具有四种硫酸化模式的二糖。但是，由于使用KS二糖不确认轴突再生的抑制作用，因此在2014年延长了糖，使用KS二糖的合成中的知识，因此由普通二糖从中间诱导的二糖中诱导的凝结来进行凝结，该二糖中间介导至二糖供体和受体，该剂量是由二糖组的，而不是氢糖组，但均不构成盐料，但均未构成achy -indrox基团，但TACHER，但均未构成糖基，但TACHIND IND TACHER，但TACHERS，但均未受到抗浓度的影响。高产。据认为，通过使用吸电子酰基的羟基保护羟基可以降低底物反应性，并通过将保护组更改为烷基，从而实现凝结，从而产生高产量和立体选择性的四糖保护体。通过在区域选择性硫化后去除所有保护组，成功获得了所得四糖保护的身体。

项目成果

Identification of minimum essential structure in chondroitin sulfate which is responsible for their interaction with their receptor, PTP sigma and LAR.

鉴定硫酸软骨素的最小基本结构，该结构负责其与其受体、PTP sigma 和 LAR 的相互作用。

• 发表时间: 2014
• 作者: Yuanhao Gong;Kazuma Sakamoto;Naoko Takeda;Tomoya Ozaki;Nao Tsutsumishita-Nakai;Manami Kawano;Jun-ichi Tamura;and Kenji Kadomatsu
• 通讯作者: and Kenji Kadomatsu

Heparan sulfate containing unsubstituted glucosamine: Biosynthesis and heparanase inhibitory activity.

含有未取代的葡萄糖胺的硫酸乙酰肝素：生物合成和乙酰肝素酶抑制活性。

• 发表时间: 2014
• 作者: Satomi Nadanaka;Eko Purunomo;Naoko Takeda;Jun-ichi Tamura;and Hiroshi Kitagawa
• 通讯作者: and Hiroshi Kitagawa

ナマコ由来新規フコシルコンドロイチン硫酸オリゴ糖の合成

新型海参岩藻糖基硫酸软骨素寡糖的合成

• 发表时间: 2013
• 作者: 田村純一;田中晴奈;中村歩;武田尚子
• 通讯作者: 武田尚子

ケラタン硫酸オリゴ糖の合成 (Synthesis of keratan sulfate oligosaccharides)

硫酸角质素寡糖的合成

• 发表时间: 2014
• 期刊: キチン・キトサン研究(Chitin and Chitosan Research)
• 作者: 武田尚子;田村純一
• 通讯作者: 田村純一

Fucosyl chondroitin sulfate from sea cucumber -chemical synthesis and structural analysis-.

海参岩藻糖基硫酸软骨素-化学合成和结构分析-。

• 发表时间: 2014
• 作者: Jun-ichi Tamura;Haruna Tanaka;Ayumi Nakamura;Ryosuke Toita;Yoshinao Z. Hosaka;Ken-ichi Nagamine;Ayaka Himono;and Naoko Takeda
• 通讯作者: and Naoko Takeda