モジュールタンパク質の時空間的インタープレイによるエンハンサー活性化機構の解明

通过模块蛋白的时空相互作用阐明增强子激活机制

基本信息

批准号：
22K18411
负责人：
酒井寿郎
金额：
$ 16.64万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

生活習慣病の予防と病態解明は大きな課題であり、その発症において脂肪細胞の機能破綻によるメカニズムが注目されている。脂肪組織では、過栄養環境では脂肪を蓄える白色脂肪細胞が、寒冷環境では脂肪を燃焼するベージュ脂肪細胞が誘導され、代謝制御に寄与する。細胞種特異的な遺伝子発現は、遺伝子座から離れたエンハンサーの状態によって制御される。エンハンサーの状態はヒストン修飾によって前準備、準備そして活性化状態に分けられる。本研究では、環境を感知し、エンハンサー状態をスイッチさせる分子を同定し、その機能的タンパク質複合体（モジュール）を介した時空間的な細胞運命決定機構を明らかにすることを目的とする。エンハンサーに特徴的なヒストン修飾であるH3K4me1, H3K27acのChIP-seq解析を行い、ゲノムワイドなクロマチン相互作用データ（HiC）を参照し、脂肪細胞に特異的なエンハンサーを同定した。3T3-L1前駆脂肪細胞のデータベースから見出したヒストンメチル化酵素活性（SET）ドメインを有するSETD5に着目し、脂肪細胞分化に及ぼす影響を解析した。ドメイン欠失体の解析から、SETD5はSETドメインを介さずに、エンハンサーの状態を制御し、脂肪細胞分化を抑制することを見出した。SETD5のプロテオミクス解析から、エンハンサー状態を制御する新規モジュール（転写コリプレッサー複合体）を同定した。この転写コリプレッサー複合体は、脂肪細胞特異的遺伝子（PpargとCebpa）のエンハンサーのヒストンアセチル化を抑制することを見出した。転写コリプレッサー複合体形成とエンハンサー状態は、SETD5に存在する特徴的なドメインによって制御されることを明らかにした。

预防与生活方式相关的疾病并阐明其病理学是重大挑战，由于脂肪细胞功能衰竭而导致这些疾病的发病机制引起了人们的关注。在脂肪组织中，在营养过剩的环境中诱导储存脂肪的白色脂肪细胞，在寒冷的环境中诱导燃烧脂肪的米色脂肪细胞，这有助于代谢控制。细胞类型特异性基因表达由远离遗传位点的增强子的状态控制。根据组蛋白修饰，增强子的状态可分为预准备、准备和激活状态。本研究的目的是鉴定感知环境并切换增强子状态的分子，并阐明其功能蛋白复合物（模块）介导的时空细胞命运决定机制。我们对 H3K4me1 和 H3K27ac（增强子的组蛋白修饰特征）进行了 ChIP-seq 分析，并参考全基因组染色质相互作用数据 (HiC) 来识别脂肪细胞特异性增强子。我们重点关注 3T3-L1 前脂肪细胞数据库中发现的具有组蛋白甲基转移酶活性 (SET) 结构域的 SETD5，并分析了其对脂肪细胞分化的影响。通过对结构域缺失蛋白的分析，我们发现SETD5在不受SET结构域介导的情况下调节增强子状态并抑制脂肪细胞分化。通过 SETD5 的蛋白质组学分析，我们确定了一个控制增强子状态的新模块（转录辅阻遏物复合物）。我们发现这种转录辅阻遏物复合物抑制脂肪细胞特异性基因（Pparg 和 Cebpa）增强子处的组蛋白乙酰化。我们发现转录辅阻遏物复合物的形成和增强子状态受到 SETD5 中存在的独特结构域的调节。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

MYPT1-PP1β脱リン酸化酵素複合体によるベージュ化制御機構の解明

阐明 MYPT1-PP1β 去磷酸化酶复合物的 beigization 控制机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
高橋宙大;楊歌;米代武司;伊藤亮;松村欣宏;酒井寿郎
通讯作者：
酒井寿郎

環境ストレス感知機構とエピゲノム機構を介した肥満改善機構

环境应激感知机制和表观基因组机制介导的肥胖改善机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takamatsu Koki;Tanaka Junichi;Katada Ryogo;Azuma Kotaro;Takakura Ikuko;Aota Keiko;Kamatani Takaaki;Shirota Tatsuo;Inoue Satoshi;Mishima Kenji;武部貴則;酒井寿郎
通讯作者：
酒井寿郎

シグナル感知とヒストン脱メチル化による熱産生・エネルギー消費制御機構

通过信号传感和组蛋白去甲基化控制产热和能量消耗的机制