アセチルCoA合成酵素遺伝子欠損マウスの肥満抵抗性の分子基盤の解析

乙酰辅酶A合酶基因缺陷小鼠抗肥胖的分子基础分析

基本信息

批准号：
18052005
负责人：
酒井寿郎
金额：
$ 3.65万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

アセチル-CoA合成酵素(AceCS)は酢酸とCoAから、アセチル-CoAを合成する。AceCS2は骨格筋・心筋に主に発現し、絶食やI型糖尿病など、血中のグルコースが低下するとき、もしくはI型糖尿病などブドウ糖の利用が傷害されケトン体合成・利用が重要となるときに顕著に発現が上昇するが、個体レベルでの役割は不明である。そこで我々はアセチル-CoA合成酵素(II型)(AceCS2)遺伝子の欠損マウスの作成によってこの酵素の個体における役割を解析した。AceCS2はケトン体である3-hydroxy-butyric acidやacetoacetateを基質とすることが予測されたが、これらの血中レベルは量群間で差は認められず、in vivoのRIのラベル体を腹腔内投与したクリアランス実験では、その後TCAサイクルでの代謝産物である^<14>CO_2の量にも差は認められなかった。しかしながら、AceCS2の最も強い基質であるアセテートは血中から代謝されず、呼気中へCO_2の代謝産物もほとんど検出されなかった。ガスクロマトフィーによる解析では、血中のアセテート濃度はAceCS2-/-マウスで6倍程度の増加が見られた。以上より、アセテートは、低血糖、糖尿病などのケトジェニックな状態で生産され、ケトン体や長鎖脂肪酸同様エネルギー源として必須なものであることが示された。そしてケトジェニックな状態で転写が上昇するAceCS2はこれらの代謝に必須であることが示された。KLF15はアミノ酸を分解する酵素群の転写制御を担い、絶食などでおこる低血糖時にグルコースを新生する重要な役割を担う転写因子であるが、これに加え、KLF15の標的遺伝子としてのAceCS2は絶食などグルコースを利用できないときに、アセテートをエネルギー源、あるいは糖新生に寄与する重要な役割を担うことが示唆された。

乙酰-COA合酶（ACEC）从乙酸和COA合成乙酰辅酶A。 ACECS2主要在骨骼肌和心肌中表达，当血糖减少（例如空腹或I型糖尿病）或葡萄糖利用率受损时，例如I型糖尿病型糖尿病和酮体合成和使用时，其作用很重要，但在单个水平上的作用很重要，则显着增加。因此，我们通过创建缺乏乙酰基-COA合酶（II型）（ACECS2）基因的小鼠来分析该酶在个体中的作用。尽管预计ACECS2使用3-羟基丁酸和乙酸乙酸酮的酮体作为底物，但量组之间的血液水平没有差异，并且在间隙RI标记的体内的清除实验中，对内置的差异没有被埋入 ^<14> co的范围。然而，乙酸盐是ACECS2最强的底物，未在血液中代谢，并且在呼气中几乎没有检测到CO_2的代谢产物。通过气相色谱分析表明，ACECS2 - / - 小鼠中血液乙酸盐浓度增加了约6倍。从上面可以看出，乙酸是在低血糖和糖尿病等生酮状态下产生的，并且作为能源必不可少的，就像酮体和长链脂肪酸一样。还已经表明，在生酮状态下增加转录的ACECS2对于这些新陈代谢至关重要。 KLF15是一种转录因子，在禁食引起的低血糖症期间在再生葡萄糖中起重要作用，并且还建议ACECS2（KLF15的靶基因）在为醋酸促进能量来源或葡萄糖发生时起着重要作用，当Glucose在Glucose中造成诸如快速快速效应时起着重要作用。