GPCR drug discovery 2.0 targeting lysophospholipid-activated GPCRs

针对溶血磷脂激活 GPCR 的 GPCR 药物发现 2.0

基本信息

批准号：
22K19371
负责人：
志甫谷渉
金额：
$ 4.16万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19371/
关键词：
GPCR クライオ電子顕微鏡法リゾリン脂質受容体

项目摘要

リゾホスファチジン酸受容体1（LPA1）は、生理活性脂質であるリゾホスファチジン酸（LPA）によって活性化される6つのGタンパク質共役型受容体の1つである。LPA1は、がん、炎症、神経障害性疼痛など様々な疾患の創薬ターゲットとして注目されている。特に、LPA1アゴニストは、肥満や尿失禁の治療薬として期待されている。一方、LPA1阻害薬は抗がん剤としての可能性があるが、疎水性が高く臨床応用に至っていない。本研究では、druggableなLPA1標的薬およびNAMの開発を目指して、作動薬結合型のLPA1の構造情報取得を目的とした。我々はLPAの安定なアナログであるONO-0740556を開発し、ヒトLPA1受容体に対してEC50値0.26 nMのアゴニスト活性を示した。そしてクライオ電子顕微鏡法を用いて、ONO-074556が結合したhuman LPA1-Gi複合体構造を3.5オングストローム分解能で決定した。ONO-0740556の構造は、オルソステリックサイト内で明確に観察された。アゴニスト結合部位はは、細胞外側の極性認識領域と膜貫通領域内の疎水性ポケットからなる。ONO-0740556の頭部リン酸およびグリセロール部位は極性認識部位に位置し、長いアシル鎖は曲がった状態で膜貫通ポケットに収まり、受容体と広範な疎水性相互作用を形成していた。我々の研究は、LPA1の活性化とGタンパク質カップリングの構造基盤に関する新たな知見を提供し、LPA1の治療可能性を探るための新規LPA模倣型アゴニストやNAMの設計に役立つと考えられる。

溶物磷脂酸受体1（LPA1）是由生理活性脂质溶血磷脂酸（LPA）激活的六种G蛋白偶联受体之一。 LPA1吸引了作为各种疾病的药物发现靶标，包括癌症，炎症和神经性疼痛。特别是，LPA1激动剂有望成为治疗肥胖和尿失禁的药物。另一方面，LPA1抑制剂具有抗癌药的潜力，但具有高度疏水性并且无法在临床上应用。在这项研究中，我们旨在获取针对激动剂结合的LPA1的结构信息，目的是开发靶向药物的LPA1药物和NAM。我们开发了ONO-0740556，这是LPA的稳定类似物，对人LPA1受体的激动剂活性为0.26 nm。然后使用低温电子显微镜以3.5 Angstrom分辨率确定与Ono-074556结合的人LPA1-GI复合结构。 Ono-0740556的结构清楚地观察到了正常位置。激动剂结合位点由细胞外的一个极性识别区和跨膜区域内的疏水口袋组成。 ONO-0740556的头部磷酸盐和甘油部位位于极性识别位置，长酰基链在跨膜口袋中弯曲，形成与受体的广泛疏水相互作用。我们的研究为LPA1激活和G蛋白偶联的结构基础提供了新的见解，并且可能在新型LPA模拟激动剂和NAM的设计中有用，以探索LPA1的治疗潜力。