Mechanistisch/strukturelle Aufklärung der Regulationsmechanismen in K2P-Kanälen

K2P通道调节机制的机械/结构阐明

基本信息

批准号：
83371044
负责人：
Professor Dr. Thomas Baukrowitz
金额：
--
依托单位：
Physiologisches Institut
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Units
财政年份：
2008
资助国家：
德国
起止时间：
2007-12-31 至 2015-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/83371044?language=en
关键词：
Mechanistisch strukturelle Aufkl rung der

项目摘要

K2P Kanäle werden durch eine Vielzahl von Stimuli reguliert u.a. Druck, verschiedene anionische Lipide und ungesättigte Fettsäuren, Phosphorylierungen, Membranspannung und pH. Wie diese Mechanismen die Pore in K2P Kanälen öffnen bzw. schließen ist gegenwärtig wenig verstanden und ein Hauptanliegen dieses Antrages. In der vergangenen Antragsperiode haben wir hochaffine K2PKanalporenblocker identifiziert und mit deren Hilfe die Pore und die Schaltmechanismen in K2P Kanälen untersucht. Durch umfangreiche Mutagenese und Homologiemodellierung konnten wir ein funktionell validiertes Strukturmodell der TREK-1 Kanalpore etablieren. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass das Gate für den pH und Druck Aktivierungsmechanismus in TREK-1 Kanälen wahrscheinlich am Selektivitätsfilter lokalisiert ist und, dass das „helix-bundle-crossing Gate“ am intrazellulären Poreneingang in diesen Schaltmechanismen nicht genutzt wird (im Gegensatz zu z.B. Kir und Kv Kanälen). Mit Hilfe unserer bereits etablierten Werkzeuge (Cysteinmutanten, Cysteinmodifikation, Porenblocker und Strukturmodelle) sollen die oben erwähnten Schaltmechanismen in TREK-1 und anderen K2P Kanälen (TRESK, TASK1, TASK-3) weiter untersucht und strukturell verstanden werden. Des Weiteren soll der Wirkmechanismus von bekannten K2P Inhibitoren (u.a. Antidepressiva/Antipsychotika, Ca2+ Kanal Antagonisten, Lokalanästhetika und Antiarrhythmika) untersucht werden.

K2PKanäleWerdenDurch Eine Vielzahl von impuli reguliert U.A. Druck，Verschiedene anionische LipideungesättigteFettsäuren，Phosphorylierungen，Membranspannung und ph。 wie diese机械孔在K2PKanälenÖffnenbzw.中schließenistgegenwärtigwenig veranden and ein hauptanliegen dieses antrages。在der vergangenen ontragsperiode haben wir hochaffine k2pkanalporenblocker识别k2pppppppppkan hilfe dies de die die die schaltmechanismen in K2ppppppppppppppppppkanallen untersucht中。 durch umfangreiche诱变型和同源性杂物konnten wir ein funktionell valikeertes strukturmodell der trek-1 kanalpore etablieren。 Des Weiteren Konnten Wir Zeigen，das das gatefürden ph und druck aktivierungsmechanismus trek-1kanälenwahrscheinlich amselektivitätsfilterlokalisiert und und und，dass„ Kanälen）。 Wirter Untersuchts是K2P抑制剂的关键（美国抗抑郁/抗替代性Ca2+ kanal拮抗剂，lokalanästhetikaunthiarrythmika）untersucht werden。