がんに起因する脳の糖鎖のリモデリングに着目した革新的がんリハビリテーション研究

创新癌症康复研究专注于癌症引起的脑聚糖重塑

基本信息

批准号：
22K19713
负责人：
神野尚三
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

がんに伴う認知機能障害 (Cancer-related cognitive impairment, CRCI) に関する基礎研究を推進した。本年度の研究では、メラノーマの細胞株を移植した担がんモデルマウスを作出し、テストバッテリーによる行動学的解析に取り組んだ。担がんマウスでは、、オペラント条件づけに基づく遅延見本合わせ試験における学習機能の低下や、恐怖条件づけ試験における長期記憶の低下、強制水泳試験におけるうつ様の増加、高架式十字迷路試験における不安関連行動の増加、などが認められた。一方で、Y字迷路試験における短期記憶に異常は認められなかった。これらから、担がんモデルマウスがCRCIのモデルとして妥当性を有することが示唆された。次に、抗体アレイを用いて血中サイトカインのスクリーニングを行い、オリゴデンドロサイトとの相互作用が知られているケモカイン (CCL2, CCL8など) の血中濃度が上昇していることを見出した。オプティカルダイセクター法による定量解析の結果、海馬のオリゴデンドロサイト前駆細胞とオリゴデンドロサイトの空間分布密度が一部で低下していることが示された。このため、海馬のケモカイン受容体関連遺伝子をRT-qPCRによって解析した結果、Ccr1やCcr2、IL27raなどの発現レベルの上昇が認められた。興味深いことに、コンドロイチン硫酸糖鎖抗原 (Cspg4) の発現レベルは低下していた。また、これらの結果を踏まえ、CCL2に対する中和抗体を投与する実験にも取り組んでいる。これまでに、中和抗体を投与されたマウスでは、認知機能が部分的に改善する可能性があるという予備的なデータを得ている。これらの結果は、CRCIの病態基盤について基礎的な知見を与えるものである。

推动癌症相关认知障碍（CRCI）的基础研究。在今年的研究中，我们创建了移植黑色素瘤细胞系的患癌模型小鼠，并使用测试电池进行了行为分析。在荷瘤小鼠中，基于操作条件反射的延迟样本匹配测试中学习功能下降，恐惧条件反射测试中长期记忆下降，强迫游泳测试中抑郁样症状增加，在高架十字迷宫测试中观察到与焦虑相关的效果。另一方面，在Y迷宫测试中，短期记忆没有观察到异常。这些结果表明荷瘤小鼠模型作为CRCI模型是有效的。接下来，我们使用抗体阵列筛选血液细胞因子，发现已知与少突胶质细胞相互作用的趋化因子（CCL2、CCL8等）的血液水平升高。光学解剖定量分析显示，海马少突胶质细胞祖细胞和少突胶质细胞的空间分布密度在某些区域减少。因此，通过RT-qPCR分析海马趋化因子受体相关基因的结果，观察到Ccr1、Ccr2、IL27ra等的表达水平增加。有趣的是，硫酸软骨素碳水化合物抗原（Cspg4）的表达水平降低。基于这些结果，我们还进行了施用针对 CCL2 的中和抗体的实验。到目前为止，初步数据表明，接受中和抗体的小鼠可能会部分改善认知功能。这些结果提供了有关CRCI病理基础的基本知识。