老化によるストレスレジリエンスの破綻とオリゴデンドロサイト新生のニッチ

由于衰老和少突胶质细胞新生的生态位而导致的应激恢复能力下降

基本信息

批准号：
20H04105
负责人：
神野尚三
金额：
$ 11.32万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、うつ病の患者数が増加傾向にある。厚生労働省の調査では、男性では40歳代、女性では40から60歳代で患者数が多いことが報告されており、加齢に伴いストレスレジリエンス (ストレスに対する抵抗性と回復力) が低下する可能性が示唆されるが、そのメカニズムは不明である。本年度の研究では、中枢神経系のグリア細胞の一種であるオリゴデンドロサイトに着目し、ストレスレジリエンスのへの関与を検討した。若齢マウスに軽度の拘束ストレス (1回6時間、週2回、計9回) を負荷し、強制水泳試験を行ったところ、うつ様行動は認められなかった。一方で、同じ強度のストレスを与えた加齢マウスでは、うつ様行動が認められた。免疫組織化学的解析では、ストレスを負荷した加齢マウスでは、コントロール群の加齢マウスに比較して、海馬のオリゴデンドロサイトの密度が減少していた。RT-qPCRでは、ストレスを負荷した加齢マウスにおいて、海馬のオリゴデンドロサイト関連遺伝子やミエリン関連遺伝子の一部で発現レベルが低下していた。また、ウエスタンブロットでは、ストレスを負荷した加齢マウスにおいて、海馬のミエリン塩基性タンパク質の発現レベルが低下していた。一方で、若齢マウスでは、ストレスによるオリゴデンドロサイトの減少や、ミエリン関連分子の発現変動は認められなかった。最後に、ストレスを負荷した加齢マウスに対し、オリゴデンドロサイトの増殖を促進するベンズトロピン (ムスカリン受容体拮抗薬) を投与したところ、うつ様行動の減少とミエリン関連遺伝子の発現上昇が認められた。以上の結果は、加齢によるストレスレジリエンスの低下には、海馬のオリゴデンドロサイトの機能不全が関与していることを示唆するものであり、オリゴデンドロサイトに着目した新たなうつ病対策の可能性を示唆している。

近年来，抑郁症患者数量一直在增加。卫生部，劳工和福利部的一项调查报告说，男性和40至60年代的女性中有更多的患者，这表明压力韧性（抵抗压力和弹性）可能会随着年龄的增长而降低，但该机制尚不清楚。今年的研究集中于少突胶质细胞，这是一种中枢神经系统中的一种神经胶质细胞，并检查了它们参与压力弹性。对年轻小鼠进行轻度克制压力（每次疗程9次，每周两次，总共两次），并进行了强制游泳测试，并且未观察到类似抑郁症的行为。另一方面，在承受相同压力强度的老年小鼠中观察到了抑郁症的行为。免疫组织化学分析表明，与对照组相比，与古老的小鼠相比，应激负载的老化小鼠的海马少突胶质细胞的密度降低。在RT-QPCR中，在施加负载的老年小鼠中，一些海马少突胶质细胞相关基因和髓磷脂相关基因的表达水平降低。此外，蛋白质印迹表明，在负载的老年小鼠中，海马中髓磷脂碱性蛋白的表达水平降低。另一方面，由于年轻小鼠的压力或髓磷脂相关分子的表达变化，未观察到少突胶质细胞的降低。最后，当给负载的衰老小鼠施用苯甲酰氨酸（毒蕈碱受体拮抗剂）时，该小鼠促进了少突胶质细胞的生长，减少抑郁症行为和髓磷脂相关基因的表达增加。以上结果表明，海马少突胶质细胞的功能障碍参与衰老引起的压力弹性的降低，并表明采取了针对少突胶质细胞的新预防抑郁措施。