A mini-organ culture system with cancer immune microenvironment recapitulating in vivo

具有体内癌症免疫微环境再现的微型器官培养系统

基本信息

批准号：
22K19564
负责人：
清木誠
金额：
$ 4.08万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

現在のがん治療は、標準治療を試し効果を確認しながら手探りで進められる。あらかじめ有効薬剤を同定してから治療が開始できれば、予後改善、苦痛の低減が期待できる。そこで、私たちが見いだした場の“力学的”制御機構であるYAP-メカノホメオスターシスのメカニズムを活用し、抗がん剤や免疫チェックポイント阻害剤への抵抗性の源であるがん免疫微小環境の培養系を構築するのが本研究の目的である。マイクロデバイスを用いて腸オルガノイドに陰窩の形態を持たせたマウスミニ腸管は、腸内細菌叢を管腔内に持ち、再生能もあり、生体に近い機能を持つ臓器培養系である。本研究では、独自のYAP-メカノホメオスターシスの視点から、ミニ腸管に血管・免疫系を導入後ヒト化し、手術検体を用いて患者ごとに異なるがん免疫微小環境培養系を創出する。本年度は、ヒト化ミニ腸管作製のためのプラットフォームを構築した。これまでの腸管の形の硬さを付与してYAP-メカノホメオスターシスを最適化する方法でマウス腸管は作製できたがヒト腸管作製が困難であった。ヒト腸幹細胞を2mm程度のソーセージ状にすると自己組織化により腸管ができる系を構築した。同時に、YAP活性をin vivoでモニターできるYAP-RFPノックインマウスを作製し、このマウスから腸管オルガノイドを作製した。現在、このYAP-RFPマウス腸幹細胞をソーセージ状にして腸管作製の最適化を行っている。これに、既に確立済みの人工毛細血管作製と持続的血液循環技術を用いて免疫微小環境を作出する予定である。

当前，在检查标准治疗时可以熏蒸癌症治疗。如果在确定有效的药物后可以提前开始治疗，则可以预期改善预后并减轻疼痛。因此，通过利用YAP机械家用恒星的机制，这是我们发现的“机械”控制机制，我们具有对抗癌药物的抗性和免疫检查点抑制剂的抗性。环境文化系统。小鼠迷你肠道的肠道组织具有微水小的尾部形式，在管中具有肠道菌群，具有再生功能，并且具有接近活体的功能。在这项研究中，从独特的YAP机械家用恒星的角度来看，在迷你肠道中引入了血管和免疫系统，并使用不同的癌症免疫微米环境培养系统用于使用手术标本。今年，一个平台是为迷你肠肠部作品而建造的。小鼠肠道可以通过优化肠形的刚度和优化YAP机械家用恒星的方法来产生，但是很难制作人类肠道。当将人肠干细胞变成约2 mm的香肠时，一个系统是通过自组织构建的。同时，创建了一个可以在体内监测YAP活动的YAP-RFP敲击小鼠，并从该鼠标创建了肠道器官。当前，该YAP-RFP小鼠肠干细胞被制成香肠，并优化肠道。此外，将使用已经建立的人造毛细血管和可持续血液循环技术创建免疫原体环境。