難治性疾患を対象とした臓器指向性をもつ次世代核酸医薬の開発

新一代器官向性核酸疑难杂症药物研发

• 批准号: 22K19497
• 负责人: 石橋 大輔
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Fukuoka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19497/
• 关键词: 難治性疾患; 核酸医薬

研究は、核酸送達のための製剤設計を基盤として、難治性疾患を対象に、疾患に合わせた臓器指向性機能を有する核酸医薬による治療効果を検証し、転移性がん疾患、正常型から構造が異常化したタンパクが凝集することによって引き起こされるミスフォールディング病とよばれる中枢性の神経変性疾患（プリオン病、タウオパチー）の核酸医薬を用いた次世代新薬開発を目的としている。本年度は当初の研究計画に準じて、ペプチドを利用した高効率siRNAデリバリーナノ粒子の創製に関する検討を行った。特に本年度はトリプルネガティブ乳がんに着目し、トリプルネガティブ乳がん特異的に発現が認められる膜タンパクへ高い結合能を有する機能性ペプチドを創出し、ナノ粒子表面に配置したがん標的ナノ粒子の調製を行い、その製剤評価を行った。結果として、がん細胞特異的な集積性が認められ、がん細胞内に送達されたsiRNAによって標的遺伝子の抑制効果も確認できた。ゼブラフィッシュを用いたがんモデルにおいて、静脈内投与後の血液循環におけるがん細胞への集積性も確認することができたことより、がん標的ナノ粒子設計としては良好な結果を得ている。現在は、がん細胞標的ナノ粒子の表面電荷やサイズの詳細な条件についてsiRNAの安定性を基準に評価を遂行している。プリオン病、タウオパチーに関しての標的遺伝子の決定とBBB透過性を考慮した脳標的ナノ粒子設計は今後の課題であり、来年度以降の検討課題としている。

该研究将基于核酸递送的制剂设计，针对疑难病症，验证针对该疾病的具有器官定向功能的核酸药物的治疗效果，旨在开发利用核酸药物针对中枢的新的下一代药物。神经退行性疾病（朊病毒病、tau蛋白病）称为错误折叠疾病，是由异常蛋白质聚集引起的。今年，按照原来的研究计划，我们研究了利用肽创建高效的siRNA递送纳米粒子。今年我们特别关注三阴性乳腺癌，创造了与三阴性乳腺癌特异性表达的膜蛋白具有高结合能力的功能肽，并制备了放置在纳米颗粒表面的癌症靶向纳米颗粒，即制剂。被评价。结果，观察到癌细胞特异性积累，并且还证实了递送至癌细胞中的siRNA抑制靶基因的效果。在使用斑马鱼的癌症模型中，我们能够确认静脉注射后纳米粒子在血液循环中的癌细胞中积累，这表明作为癌症靶向纳米粒子设计获得了良好的结果。目前，我们正在根据 siRNA 的稳定性评估癌细胞靶向纳米颗粒的表面电荷和尺寸的详细情况。确定朊病毒疾病和tau蛋白病的靶基因以及考虑血脑屏障通透性的脑靶向纳米粒子的设计是未来的问题，将从明年开始考虑。

项目成果

がん細胞株培養上清中の細胞傷害活性因子

癌细胞系培养上清液中的细胞毒活性因子

• 发表时间: 2023
• 作者: 前野史佳;西中川 拓也;甲斐茜;内原佑月;細川 雅人;石橋 大輔
• 通讯作者: 石橋 大輔

腫瘍関連抗原22-1-1抗原の生物学的解析

肿瘤相关抗原22-1-1抗原的生物学分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 小野菜々子;西中川 拓也;細川 雅人;石橋 大輔
• 通讯作者: 石橋 大輔

RCAS1はp38リン酸化の低下を介して細胞形態変化を誘導する

RCAS1 通过减少 p38 磷酸化诱导细胞形态变化

• 发表时间: 2023
• 作者: 西中川 拓也;細川 雅人;石橋 大輔
• 通讯作者: 石橋 大輔

RCAS1はp38シグナル抑制を介して細胞形態変化を誘導する

RCAS1通过p38信号抑制诱导细胞形态变化

• 发表时间: 2022
• 作者: 西中川拓也;櫨川舞
• 通讯作者: 櫨川舞

メラノーマ肺転移治療のための自己エクソソームを素材とする臓器指向性siRNAキャリ アーの開発

开发由自体外泌体制成的器官定向 siRNA 载体，用于治疗黑色素瘤肺转移

• 发表时间: 2022
• 作者: 櫨川舞;渡瀬大輔;西中川拓也
• 通讯作者: 西中川拓也