病原体プリオンに対する生体防御機構の解明および免疫システムに着目した治療薬の開発

阐明针对致病性朊病毒的生物防御机制并开发针对免疫系统的治疗药物

基本信息

批准号：
22H02989
负责人：
石橋大輔
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Fukuoka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02989/
关键词：
プリオンインターフェロン

项目摘要

本研究では、病原体プリオンに対する宿主免疫機構の役割を明らかにすることを目的とし、Toll-like receptorsに代表される宿主自然免疫応答のシグナル経路の中でもI型インターフェロン活性化システムに注目し、病原体プリオンの感染病態を解明する。特に1) I型インターフェロンに着目したプリオン抑制メカニズムの異常PrP分解機構を含めた詳細な解析、 2) I型インターフェロンシグナル経路を視点としたプリオン病薬の開発の基盤構築、に重点を置いて研究を行う。本年度では、300種類以上あるインターフェロン刺激遺伝子の中から、10程度の遺伝子をクローニングして、哺乳類系の正常細胞でそれぞれのコードされている遺伝子由来のタンパクが誘導されるかを、生化学的実験法を用いて確認した。タンパクの発現を確認後、次に、MHM2のプリオンタンパク遺伝子がコードされた哺乳類系の発現プラスミドを用いて、プリオン持続感染細胞に発現させMHM2由来の異常プリオンタンパクの合成に対するインターフェロン刺激遺伝子の影響について検討した。結果として、複数のインターフェロン刺激遺伝子にて、異常プリオンタンパクの産生が優位に阻害されることを確認した。これまでにI型インターフェロンの細胞へのシグナル興奮によって、プリオン感染を抑制することが示唆される結果を得ていることから、I型インターフェロン受容体のアゴニストとなる新規化合物を探索している。I型インターフェロン受容体の結晶構造解析から新規創薬開発を試みるため、そのリコンビナントの作成、精製などの検討を行っている。

在本研究中，我们旨在阐明宿主免疫系统对抗致病性朊病毒的作用，并重点关注以Toll样受体为代表的宿主先天免疫反应信号通路中的I型干扰素激活系统，阐明感染的病理生理学。。具体来说，我们的研究将集中在1）以I型干扰素为中心的朊病毒抑制机制的详细分析，包括异常的PrP降解机制，以及2）从I型干扰素的角度为朊病毒疾病药物的开发奠定基础干扰素信号通路。今年，我们将从300多种干扰素刺激基因中克隆出约10种基因，并进行生化实验，以确定源自每种编码基因的蛋白质是否在正常哺乳动物细胞中被诱导。确认蛋白表达后，我们接下来使用编码 MHM2 朊病毒蛋白基因的哺乳动物表达质粒在持续性朊病毒感染的细胞中表达它，以检查干扰素刺激的基因对我认为的 MHM2 衍生的异常朊病毒蛋白的合成的影响。它。结果，我们证实了多个干扰素刺激基因抑制了异常朊病毒蛋白的产生。由于我们获得的结果表明，可以通过刺激细胞的 I 型干扰素信号来抑制朊病毒感染，因此我们正在寻找作为 I 型干扰素受体激动剂的新化合物。为了开发基于I型干扰素受体晶体结构分析的新药，我们正在研究重组体的创建和纯化。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

がん細胞株培養上清中の細胞傷害活性因子

癌细胞系培养上清液中的细胞毒活性因子

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
前野史佳;西中川拓也;甲斐茜;内原佑月;細川雅人;石橋大輔
通讯作者：
石橋大輔

腫瘍関連抗原22-1-1抗原の生物学的解析

肿瘤相关抗原22-1-1抗原的生物学分析

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
小野菜々子;西中川拓也;細川雅人;石橋大輔
通讯作者：
石橋大輔

RCAS1 increases cell morphological changes in murine fibroblasts by reducing p38 phosphorylation

RCAS1 通过减少 p38 磷酸化来增加小鼠成纤维细胞的细胞形态变化

DOI：
10.3892/mmr.2023.12949
发表时间：
2023
期刊：
Molecular Medicine Reports
影响因子：
3.4
作者：
Nishinakagawa Takuya;Hazekawa Mai;Hosokawa Masato;Ishibashi Daisuke
通讯作者：
Ishibashi Daisuke

RCAS1はp38リン酸化の低下を介して細胞形態変化を誘導する

RCAS1 通过减少 p38 磷酸化诱导细胞形态变化

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
西中川拓也;細川雅人;石橋大輔
通讯作者：
石橋大輔

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石橋大輔其他文献

正常型プリオン蛋白のプロテアソーム分解機構を再考する

重新思考正常朊病毒蛋白的蛋白酶体降解机制

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
本間拓二郎;石橋大輔;新竜一郎;西田教行
通讯作者：
西田教行

アサリ由来セレン含有物質のin vitro栄養機能評価

蛤类含硒物质的体外营养功能评价

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
中家真里，淵上剛志，片山史博，中垣岳大;田口謙;石橋大輔;吉田さくら;西田教行;中山守雄;岩高美帆，吉田さくら，淵上剛志，原武衛，中山守雄
通讯作者：
岩高美帆，吉田さくら，淵上剛志，原武衛，中山守雄

セレノトリスルフィド由来セレンの神経細胞への吸収および保持特性の検討

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DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
中家真里，淵上剛志，片山史博，中垣岳大;田口謙;石橋大輔;吉田さくら;西田教行;中山守雄;岩高美帆，吉田さくら，淵上剛志，原武衛，中山守雄;森亮輔，林里紗子，吉田さくら，原武衛，淵上剛志，中山守雄
通讯作者：
森亮輔，林里紗子，吉田さくら，原武衛，淵上剛志，中山守雄