自閉スペクトラム症における異常伸長リピート翻訳の病的意義

自闭症谱系障碍中异常延长重复翻译的病理意义

• 批准号: 22K19492
• 负责人: 森 康治
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19492/
• 关键词: 自閉スペクトラム症; RAN翻訳; リピート伸長; 核酸リピート; 神経変性疾患; 翻訳

自閉スペクトラム症は、社会的コミュニケーションや対人的相互反応の困難さ、特定の運動や会話の反復、固執やこだわりなどを主徴としており、こうした特性は発達早期から存在する。そのため自閉スペクトラム症は通常神経発達の障害とされる。一方で発達退行といわれるように一度獲得した言語機能などが失われる例が約3割で報告されている。さらに、かつて小児期崩壊性障害と呼ばれた経過不良の一群についても現在の診断基準（DSM-5）では自閉スペクトラム症に内包されている。このような見地から自閉スペクトラム症の一部の病態には神経変性疾患に類似した病態が内包されている可能性が高いと考えた。最近、自閉スペクトラム症に関連する異常伸長核酸リピートが新たに見出された。同定された自閉症リピートは、次世代シークエンサーの性能およびin silicoでのゲノム解析技術の限界から解析が進んでこなかった「ゲノム脆弱部位」と呼ばれる不安定で多型が多い領域に高頻度に見出されている。本年度は認知症患者を中心として大阪大学精神医学教室に蓄積されている患者由来DNA検体からリピートの検出を行ったところ、臨床的に自閉スペクトラム症圏と診断されていた症例から神経変性疾患関連の既知の非翻訳領域リピート伸長が検出された。現在当該リピート伸長におけるリピート翻訳の機序や病態との関連について解析を進めている。また他の自閉スペクトラム症関連リピートについても解析をはじめている。

自闭症谱系障碍的特点是社交沟通和人际互动困难、重复某些动作和对话、固着和全神贯注，这些特征从早期发展就存在。因此，自闭症谱系障碍通常被认为是一种神经发育障碍。另一方面，据报道，在大约30%的病例中，曾经获得的语言和其他功能会丧失，这种现象被称为发育倒退。此外，根据现行诊断标准（DSM-5），曾经被称为儿童崩解性障碍的一群进展不佳的儿童现在被纳入自闭症谱系障碍。从这个角度来看，我们认为自闭症谱系障碍的某些病理状况很可能包括与神经退行性疾病类似的病理状况。最近，发现了一种与自闭症谱系障碍相关的新的异常扩增的核酸重复序列。已发现的自闭症重复在称为“基因组脆弱位点”的不稳定和高度多态性区域中高频发生，由于下一代测序仪性能和计算机基因组分析技术的限制，尚未对这些区域进行分析。今年，我们在大阪大学精神病学系储存的患者（主要是痴呆症患者）的 DNA 样本中检测到了重复，检测到了已知的非翻译区重复扩增。我们目前正在分析重复扩展过程中重复翻译的机制及其与病理状况的关系。我们还开始分析与自闭症谱系障碍相关的其他重复。

项目成果

C9orf72変異型前頭側頭型認知症・筋萎縮性側索硬化症におけるリピート伸長関連病態について

C9orf72 变异型额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症中重复扩张相关的病理学

• 发表时间: 2023
• 作者: 横山航平;橋尻洸陽;大竹将貴;横山裕一;渡部雄一郎;染矢俊幸;菊知充;森康治
• 通讯作者: 森康治

Suppression of a novel RAN translation regulator reduce poly-GA DPR expression in a cellular model of C9orf72 FTLD/ALS

抑制新型 RAN 翻译调节因子可减少 C9orf72 FTLD/ALS 细胞模型中多聚 GA DPR 的表达

• 发表时间: 2023
• 作者: Shiho Gotoh;Kohji Mori;Tesshin Miyamoto;Ryota Uozumi;Tomoko Yamashita;Yuya Kawabe;Shoshin Akamine;Tsubasa Omi;Shizuko Kondo;Yoshitaka Nagai;Manabu Ikeda
• 通讯作者: Manabu Ikeda

Therapeutic reduction of GGGGCC repeat RNA levels by hnRNPA3 suppresses neurodegeneration in Drosophila models of C9orf72-linked ALS/FTD

hnRNPA3 治疗性降低 GGGGCC 重复 RNA 水平可抑制 C9orf72 相关 ALS/FTD 果蝇模型中的神经变性

• DOI: 10.1093/hmg/ddac298
• 发表时间: 2023
• 期刊: Human Molecular Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: Taminato Tomoya;Takeuchi Toshihide;Ueyama Morio;Mori Kohji;Ikeda Manabu;Mochizuki Hideki;Nagai Yoshitaka
• 通讯作者: Nagai Yoshitaka

C9orf72-FTLD/ALSにおけるGGGGCC リピートRNA分解促進因子の同定

C9orf72-FTLD/ALS 中 GGGGCC 重复 RNA 降解启动子的鉴定

• 发表时间: 2022
• 作者: 魚住亮太;森康治;後藤志帆;宮本哲愼;近藤志都子;山下智子;河邉有哉;池田学
• 通讯作者: 池田学

Arginine-rich dipeptide repeat proteins inhibit the activity of the RNA exosome complex and promote the accumulation of C9ORF72 expanded hexanucleotide repeat RNA

富含精氨酸的二肽重复蛋白抑制RNA外泌体复合物的活性并促进C9ORF72扩展的六核苷酸重复RNA的积累

• 发表时间: 2023
• 作者: Kohji Mori;Yuya Kawabe;Tomoko Yamashita;Shiho Gotoh;Manabu Ikeda
• 通讯作者: Manabu Ikeda