タンパク質合成速度の調節による遺伝性皮膚疾患発症の分子基盤とその治療法の確立

通过调节蛋白质合成率建立遗传性皮肤病发病的分子基础及其治疗

基本信息

批准号：
22KJ0338
负责人：
杉山誉人
金额：
$ 2.33万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

様々な遺伝性疾患は、変異タンパク質の顕著な発現低下や異常蓄積により生じることが多いと考えられている。本研究では希少な遺伝性皮膚疾患である魚鱗癬、掌蹠角化症、小児の多くに見られるアトピー性皮膚炎の原因遺伝子に着目し、変異遺伝子由来の変異mRNAや変異タンパク質の挙動を解析することを目的とする。当該年度は、自然治癒することで知られるKRT10、KRT1を原因遺伝子とした魚鱗癬の一種であるIchthyosis with confettiやLORを原因遺伝子とするロリクリン角皮症に着目し、それらの変異タンパク質の量や質について解析したところ、いずれも細胞核内あるいは近傍で凝集塊を形成し、さらにその発現量が顕著に低下することを明らかにした。これらは、近年解析が急速に進む「相分離」を経て、凝集体へと物性変化していることも明らかにしている。また、この物性変化の引き金となる生命現象を明らかにするため、翻訳後修飾に焦点を当て解析を行ったところ、KRT10の変異タンパク質はポリユビキチン化されていること、またこの修飾は分解のシグナルではないこと、を見出している。現在、これらの情報をもとに、ユビキチン鎖の形成と相分離を共通項として、疾患発症機構や自然治癒機構の分子基盤の解明を進めている。また、掌蹠(手掌と足底)の過角化を主症状とする長島型掌蹠角化症の原因遺伝子であるSERPINB7についても並行して解析を進めており、当該年度の成果により、SERPINB7は細胞外に分泌されるセリンプロテアーゼインヒビターであること、既知の変異SERPINB7は糖鎖付加障害等により、いずれも分泌不全に陥ることを明らかにしている。現在、糖鎖に着目してそれらの詳細な分泌不全機構について解析を進めている。

人们认为，各种遗传病往往是由突变蛋白的表达显着降低或异常积累引起的。在这项研究中，我们将重点关注许多儿童中常见的鱼鳞病、掌跖角化症和特应性皮炎等罕见遗传性皮肤病的基因，并分析源自突变基因的突变 mRNA 和突变蛋白的行为。目的是本财年，我们重点关注已知具有自愈性的KRT10、由KRT1引起的一种鱼鳞病Ichthyosis withconfetti、以及由LOR引起的兜甲素角化病，并对突变蛋白的数量和质量进行了分析结果表明，它们全部在细胞核内或附近形成聚集体，并且它们的表达水平显着降低。研究还表明，这些物质通过“相分离”将其物理性质改变为聚集体，近年来这一现象得到了迅速分析。此外，为了阐明引发这种物理性质变化的生物现象，我们进行了以翻译后修饰为重点的分析，发现KRT10的突变蛋白是多泛素化的，而这种修饰是降解的信号。我们发现事实并非如此。基于这些信息，我们目前正在阐明疾病发病机制和自然愈合机制的分子基础，以泛素链的形成和相分离作为共同点。此外，我们还对长岛型掌跖角化症的致病基因SERPINB7进行了平行分析，其主要症状是手掌和足底角化过度，结果表明SERPINB7是一种细胞外分泌的丝氨酸蛋白酶抑制剂。，并且所有已知的突变型 SERPINB7 都会因糖基化等疾病而遭受分泌失败。目前，我们主要关注糖链并分析其分泌失败的详细机制。