先天性魚鱗癬の発病および正常化細胞発生による治癒の分子基盤の解明とその新展開

阐明先天性鱼鳞病发病的分子基础及其通过正常细胞发育和新进展的治愈

基本信息

批准号：
22K16256
负责人：
杉山誉人
金额：
$ 2.91万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16256/
关键词：
相分離タンパク質凝集翻訳制御相同組換え魚鱗癬 RNA toxicity

项目摘要

Ichthyosis With Confetti (IWC)は、先天性魚鱗癬の一種であるものの、加齢と共に部分的に遺伝子変異が修復されスポット状に自然治癒していく疾患である。IWCでは、「遺伝子発現異常による角質形成不全」と「相同組換えを介した自然治癒現象」という病態にとって一見相反する2つの表現型が1つの遺伝子変異により起こることから、本研究では、変異ペプチドがなぜ「角質形成不全」を引き起こし、どのように「自然治癒」に関与するのかについて分子レベルで解析することを目的とした。当該年度は、実際にIWCを惹起する特定の遺伝子の変異ペプチド(以下、IWCペプチド)について、その機能変化や物性変化についてin vitro及びex vivoにおける検討を進め、IWCペプチドが液液相分離を経て細胞核内で凝集体を形成すること、また特徴的な物性変化である相分離と同時に特定の配列を有するmRNAや、タンパク質合成の足場となるリボソームと相互作用することで、タンパク質凝集や翻訳調節を引き起こすことを明らかにした。当該年度の成果により、IWCペプチドが特定の核酸や核酸を含む高次構造体と親和性を有することが明らかになったことから、このようなユニークな新奇相互作用形成が病態発症や自然治癒の引き金となる可能性がある。当該年度に明らかにしたIWCペプチド-RNA相互作用は病態発症に関与する可能性が考えられる一方で、先行研究により、自然治癒現象はDNAの相同組換えを介して誘発されることが明らかになっていることから、相分離と共役したIWCペプチド-DNA相互作用が自然治癒に強く寄与することが新たに想定された。

五彩鱼鳞病 (IWC) 是先天性鱼鳞病的一种，但随着年龄的增长，基因突变会部分修复，因此这种疾病会局部自愈。在IWC中，两种看似矛盾的病理表型，“基因表达异常导致的过度角蛋白形成”和“同源重组介导的自发愈合现象”，是由单一基因突变引起的。在分子水平上分析为什么这会导致“角化不良”以及它如何参与“自然愈合”。本财年，我们将针对实际引起IWC的特定基因突变肽（以下简称IWC肽）的功能变化和物理性质变化进行体外和离体研究，并对IWC肽进行研究后蛋白质通过在细胞核中形成聚集体而发生液-液相分离，并且在作为物理性质的特征性变化的相分离的同时，还与具有特定序列的mRNA和核糖体相互作用。，它作为蛋白质合成的支架表明它会导致。本财年的结果显示，IWC肽与特定核酸和含有核酸的高级结构具有亲和力。这种独特而新颖的相互作用的形成可能会导致病理状况的发生和自然愈合。。虽然人们认为今年揭示的 IWC 肽-RNA 相互作用可能与疾病的发病有关，但之前的研究表明，自然愈合现象是通过 DNA 同源重组诱导的，因此，人们重新假设 IWC。肽-DNA 相互作用与相分离相结合，极大地促进了自然愈合。