ケトン体受容体を介した食・栄養環境認識機構の解明

阐明酮体受体介导的食物/营养环境识别机制

基本信息

批准号：
22KJ1973
负责人：
西田朱里
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1973/
关键词：
ケトン体 GPR109A 低炭水化物高脂肪食（ケトン食）

项目摘要

ケトン体は飢餓時にエネルギー源として働くだけでなく、シグナル伝達物質として、細胞膜受容体を介した代謝調節に寄与する。本研究では、ケトン体－GPCRsシグナルに着目し、ケトン体による代謝改善効果の分子機序を明らかにするため、遺伝子改変マウスを用いた検討を行った。初めに、ケトン体のうちβヒドロキシ酪酸をリガンドとするGPR109Aについて発現解析を行った結果、白色・褐色の脂肪組織に加えて、下垂体や副腎での高発現が認められたことから、GPR109Aが脂肪分解の調節に関与することに加え、代謝関連ホルモンの分泌制御に寄与する可能性が示唆されている。そこでケトン体を介した代謝調節機構の一端を明らかにするべく、野生型マウスとGpr109a遺伝子欠損マウスへのケトン食負荷試験を行った。その結果βヒドロキシ酪酸がGPR109Aを介して、過度な脂肪分解の抑制、それに伴う脂肪肝の抑制に寄与する可能性が示唆された。加えて、食事誘導性のケトジェニック環境であるケトン食負荷試験だけでなく、生理的にケトン体産生が促される条件に着目することで、ケトン体受容体の生理的意義を検討することとした。なかでもマウスの乳児期における血中ケトン体濃度を測定したところ、ケトン体受容体を活性化するのに十分なケトン体の存在が確認され、当該時期においてケトン体受容体が重要な役割を果たす可能性が示唆された。

酮体不仅是饥饿期间的能源，而且还可以通过细胞膜受体作为信号传感器来调节代谢。在这项研究中，我们专注于酮体GPCRS信号，并使用转基因小鼠进行了研究，以阐明酮体代谢改善作用的分子机制。首先，在GPR109a上进行了表达分析，该配体在酮体中含有β-羟基丁酸的配体，在垂体和肾上腺和肾上腺中观察到高表达，除白色和棕色的脂肪组织外，GPR109A可能参与了调节性脂肪分析，并可能贡献了施加的施用，这可能是贡献了施用的液态。因此，为了阐明一种调节酮体的机制，我们对野生型小鼠和GPR109A基因缺陷小鼠进行了生酮饮食负担测试。结果表明，β-羟基丁酸可能有助于抑制过度的脂解，从而通过GPR109A抑制脂肪肝。此外，我们决定通过将酮体受体的生理意义进行检查，这不仅是酮负荷测试，该试验是一种诱导饮食的生酮环境，而且还集中在生理上促进酮体生产的条件上。特别是，当在婴儿期测量小鼠的血酮浓度时，确认存在足够的酮体可以激活酮受体，这表明酮受体在一年中可能起重要作用。