Cooking oil-derived hydroxynonenal and lifestyle-related diseases

食用油衍生的羟基壬烯醛与生活方式相关疾病

基本信息

批准号：
19H04029
负责人：
山嶋哲盛
金额：
$ 10.9万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

従来、生活習慣病の発症に関わる原因物質として、ヒドロキシノネナール（HNE）という「食用油が含有するリノール酸に由来する過酸化脂質」に着目し研究を行ってきた。令和４年度は、HNEの代謝酵素であるアルデヒド・デヒドロゲナーゼ2（ALDH2）を活性化するAlda-1を用いて、HNEが惹起した非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に類似した肝細胞変性の抑制効果について検索した。すなわち、ω６系の多価不飽和脂肪酸の過酸化物であるHNEが、肝細胞内のリソソーム膜を損傷させることで漏出したカテプシンが細胞死を引き起こすことをin vivo / in vitroの系で証明した。その結果、①無治療群の肝組織には脂肪滴が沈着し、肝細胞の細胞質にHNEの沈着がみられた。免疫蛍光染色では、細胞質内にLAMP2とカテプシンBが拡散していた。電顕による観察ではリソソームの膜が断裂し、内容物が放出されている所見がみられ、この所見と一致した。ミトコンドリアは円形に変形し極性を失い、クリスタが消失し内部に結晶物がみられた。粗面小胞体は著明な変性を示し、膜の一部は異常なミトコンドリアを取り囲み、オートファゴソームを形成していた。グリコーゲン顆粒も減少し、肝細胞の変性が推定された。しかし、Alda-1を腹腔内投与したNASHモデルでは、HNEの沈着・リソソーム膜の破壊・細胞内小器官の変性・肝細胞変性は有意に抑制されていた。②培養細胞においても同様の所見が観察され、Alda-1を付加することでHNEによる細胞死が有意に抑制されていた。まとめ：HNEは生体肝組織と培養肝細胞においてリソソームの膜を損傷し、細胞内小器官のみならず、肝細胞自体の変性と壊死を惹起していた。ALDH2のアゴニストとしてHNEをスカベンジし得るAlda-1によってこの細胞変性は有意に阻害された。

先前的研究主要集中在羟基壬烯醛（HNE）上，这是一种从食用油中亚油酸中提取的脂质过氧化物，它是与生活方式相关疾病的发病相关的病原体。 2020财年，我们将使用激活HNE代谢酶醛脱氢酶2（ALDH2）的Alda-1来抑制与HNE引起的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）类似的肝细胞变性。换句话说，我们在体内/体外系统中证明，HNE（一种 omega-6 多不饱和脂肪酸的过氧化物）会损害肝细胞内的溶酶体膜，导致组织蛋白酶泄漏，从而导致细胞死亡。结果，(1)未处理组的肝组织中沉积有脂滴，并且在肝细胞的细胞质中观察到HNE沉积。免疫荧光染色显示LAMP2和组织蛋白酶B在细胞质内扩散。电镜观察显示溶酶体膜破裂，内容物释放，与这一发现相一致。线粒体变形为圆形并失去极性，晶体消失，内部观察到结晶物质。粗面内质网明显变性，部分膜包围异常线粒体，形成自噬体。糖原颗粒也减少，表明肝细胞退化。然而，在腹腔给予Alda-1的NASH模型中，HNE沉积、溶酶体膜的破坏、细胞内细胞器的变性和肝细胞变性被显着抑制。 (2)在培养细胞中也观察到了类似的结果，并且Alda-1的添加显着抑制了HNE诱导的细胞死亡。摘要：HNE 损伤活体肝组织和培养肝细胞中的溶酶体膜，不仅导致细胞内细胞器，而且导致肝细胞本身变性和坏死。 Alda-1 可显着抑制这种细胞变性，Alda-1 可以作为 ALDH2 的激动剂清除 HNE。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Mechanism of Adult Neurogenesis/MaxPlanck Institute (Goettingen)(ドイツ)

成人神经发生机制/马克斯普朗克研究所（哥廷根）（德国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Hydroxynonenal makes Alzheimer Pathology without Amyloid β: Which is a Real Culprit?

羟基壬烯醛在没有β淀粉样蛋白的情况下导致阿尔茨海默病病理学：哪个是真正的罪魁祸首？

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
J Alzheimers Dis Parkinsonism
影响因子：
0
作者：
Emi Kondo;Keisuke Shiose;Hiroyuki Sagayama;Keiko Motonaga;Mio Nishimaki;Daichi Yamashita;Akiko Kamei;Kohei Nakajima;Shigeki Nishiguchi;Hideyuki Takahashi;Tetsumori Yamashima
通讯作者：
Tetsumori Yamashima

アルツハイマー病を予防し得る酢酸菌サプリ

醋杆菌补充剂可预防阿尔茨海默病

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
食と医療
影响因子：
0
作者：
Kishigami Keiko;Kanehisa Hiroaki;Qi Shumeng;Arimitsu Takuma;Miyachi Motohiko;Iemitsu Motoyuki;Sanada Kiyoshi;山嶋哲盛
通讯作者：
山嶋哲盛

Vegetable Oil-derived ‘Hydroxynonenal’ Causes Diverse Cell Death Possibly Leading to Alzheimer’s and Related Lifestyle Diseases

植物油衍生的“羟基壬烯醛”导致多种细胞死亡，可能导致阿尔茨海默病和相关的生活方式疾病

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
Journal of Alzheimer's Disease & Parkinsonism
影响因子：
0
作者：
Tetsumori Yamashima;Piyakarn Boontem;Hiroki Shimizu;Tsuguhito Ota;Mitsuru Kikuchi;Tatsuya Yamashita;Eishiro Mizukoshi;Shuichi Kaneko
通讯作者：
Shuichi Kaneko

Adult Neurogenesis of the Primates/Valna Medical School(ブルガリア)

灵长类动物的成人神经发生/瓦尔纳医学院（保加利亚）