プルラン・インターフェロン結合体によるC型慢性肝炎患者治療の臨床試験

支链淀粉-干扰素结合物治疗慢性丙型肝炎的临床试验

基本信息

批准号：
09877107
负责人：
森安史典
金额：
$ 0.51万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

平成10年度実績マウスを使ったブルラン-インターフェロン(pullulan-IFN)結合体の薬理効果の検討を行った。IENは、種特異性が強い。そのため、マウスの生体内でのpullulan-IFN結合体の作用を評価する目的で、マウスIFNによるpu11ulan-IFN結合体を作製した。この結合体をマウスに静脈内投与し、IFN誘導酵素の一つである2′5′oligoadenylate synthetase(2-5AS)のマウス肝における発現をWestern blottingで評価した。その結果、pullulan-IFN結合体によって肝に誘導される2-5AS活性は、同単位のIFN単体の投与によって誘導される2-5AS活性と比較して強く、また、この増強された2-5AS活性の持続は長いことを明らかにした。さらにpullulan-IFN結合体による2-5AS活性の増強は、他臓器では発揮されず肝でのみ強いことを明らかにした。Pullulan-IFN結合体の安全性を評価する目的で、前臨床試験を行った。単回静脈内投与毒性試験は、ラットおよびカニクイザルを用いて臨床予想投与量の約50倍で実施した。反復静脈内投与毒性試験は、ラットを用いた13週間の間歇静脈内投与毒性試験(週2回投与)とカニクイザルを用いた2週間連日静脈内投与毒性試験を実施した。投与量は、臨床予想投与量の約10倍であった。これらの前臨床試験においては、一部の被験動物に発疹・小出血斑の出現等の軽微な変化を認めたが、臨床上問題となる明らかな臓器障害は観察されなかった。以上より、pullulan-IFN結合体の安全性が確認され、臨床応用への道が拓かれたといえる。今後臨床試験に入って行く予定である。

我们研究了1998年使用小鼠使用小鼠的牛干扰素结合物的药理作用。ien具有很强的物种特异性。因此，为了评估Pullulan-IFN结合物在小鼠中的影响，制备了使用小鼠IFN的PU11ULAN-IFN结合物。该结合物静脉内给小鼠施用，并通过蛋白质印迹评估了小鼠肝脏中2'5'5'oligoadenylate合成酶（2-5AS）（2-5AS），是IFN诱导酶之一。结果表明，肝脏诱导的Pullulan-IFN结合物诱导了2-5AS活性，该活性比单独使用同一单位IFN诱导的2-5AS活性强，并且增强的2-5AS活性很长。此外，揭示了pullullan-ifn缀合物对2-5AS活性的增强，并未在其他器官中施加，并且仅在肝脏中才有强。进行了临床前研究，以评估Pullulan-IFN结合物的安全性。在大鼠和cynomolgus猴子中进行了单次静脉毒性研究，大约是预期临床剂量的50倍。重复的静脉毒性测试是一项13周的静脉内毒性测试（每周两次），每天使用Cynomolgus猴子进行为期2周的每日静脉内毒性测试。剂量约为预期临床剂量的10倍。在这些临床前研究中，在某些动物中观察到诸如皮疹和小出血斑点之类的微小变化，但没有观察到可能是临床问题的明显器官损害。从上面，已经确认了pullulan-IFN结合物的安全性，从而为临床应用开辟了道路。他计划将来进入临床试验。