Ｒａｄ５４Ｂを介した細胞機能ネットワークの解析によるがん治療抵抗性の解明

通过分析 Rad54B 介导的细胞功能网络阐明癌症治疗耐药性

基本信息

批准号：
12J02829
负责人：
安原崇哲
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J02829/
关键词：
Rad54B 細胞機能ネットワークがん治療抵抗性 p53 MDM2 MDMX LNX1 Notch signaling Numb

项目摘要

本研究では、Rad54Bが複数の分子と連携しながらネットワークを形成し、細胞機能間の相互調整を行っているという仮説をもとに、がん治療抵抗性という現象を捉えなおし、新たな視点からがん治療戦略を探ることを目指した。まず我々は、Rad54Bと相互作用する分子を複数見出した。その中でも、Rad54BはMDM2、MDMXとの相互作用を介してp53の発現量と機能を抑制しており、Rad54BはMDM2-MDMXヘテロ二量体形成の足場として働いていた。一方で、Rad54Bの発現量は、損傷応答前期に誘導され、後期にp53依存性に発現量が抑制されていた。従ってRad54Bとp53は、DNA損傷応答における新たな経路を形成していた。この新たな経路は、DNA損傷G1/SおよびG2/Mチェックポイントを抑制し、DNA損傷後の細胞周期の進行を促進した。特に、Rad54BによるG2/Mチェックポイントの無効化は、染色体の断片化を誘導した。Rad54Bは細胞周期の進行を介してDNA損傷後の細胞の長期生存を促進し、ゼノグラフトモデルにおいてDNA損傷薬剤の治療効果を低下させた。データベース解析では、種々の固形腫瘍や大腸良性腫瘍においてRad54Bの有意な発現上昇が見られた。また、脳腫瘍におけるRad54Bの発現増加は生存率の低下と強く関係していた。従って、Rad54Bの発現亢進によるDNA損傷下での細胞周期進行の促進は、がん治療抵抗性を導くメカニズムの一つであり、Rad54Bは新たながん治療の標的となりうることが示唆された。この他にも我々は、Rad54BとLNX1の相互作用が、がんの進展に重要なNotch経路を制御することを明らかにした。従って、本研究によって、Rad54Bを介する細胞機能ネットワークによるがん治療抵抗性誘導機構が解明され、新たながん治療戦略の可能性が示唆された。

在本研究中，我们基于Rad54B与多个分子合作形成网络并相互调节细胞功能的假设，从新的角度重新审视癌症治疗抵抗现象，旨在探索癌症治疗策略。首先，我们发现了多个与 Rad54B 相互作用的分子。其中，Rad54B通过与MDM2和MDMX相互作用抑制p53的表达水平和功能，并且Rad54B充当MDM2-MDMX异二聚体形成的支架。另一方面，Rad54B的表达水平在损伤反应的早期被诱导，并在晚期以p53依赖性方式被抑制。因此，Rad54B和p53形成了DNA损伤反应的新途径。这一新途径抑制了 DNA 损伤 G1/S 和 G2/M 检查点，并促进 DNA 损伤后的细胞周期进程。特别是，Rad54B 废除 G2/M 检查点会诱导染色体断裂。 Rad54B 通过细胞周期进展促进 DNA 损伤后细胞的长期存活，并降低异种移植模型中 DNA 损伤药物的治疗效果。数据库分析显示，Rad54B表达在各种实体瘤和良性结肠肿瘤中显着增加。此外，脑肿瘤中Rad54B表达的增加与存活率降低密切相关。因此，由于Rad54B表达增加而在DNA损伤下促进细胞周期进展是导致癌症治疗抵抗的机制之一，这表明Rad54B可以作为癌症治疗的新靶点。此外，我们发现 Rad54B 和 LNX1 之间的相互作用调节 Notch 通路，这对癌症进展很重要。因此，本研究阐明了Rad54B介导的细胞功能网络诱导癌症治疗抵抗的机制，并提出了新的癌症治疗策略的可能性。