凝集体を介した染色体転座発生メカニズムの解明

阐明聚集体介导的染色体易位机制

基本信息

批准号：
20KK0339
负责人：
安原崇哲
金额：
$ 8.99万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020 至 2023
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20KK0339/
关键词：
染色体転座凝集体転写がんゲノム異常

项目摘要

これまでの研究で、遺伝子融合が広範な転写の阻害によって増加するということが判明したことから、「転写活性化領域には染色体転座が発生する潜在的なリスクがある」という仮説を立てた。この仮説を検証するため、まず、がんゲノムデータベースTCGAを用いた解析を行った。遺伝子領域で生じた染色体転座、つまり遺伝子融合を起こした遺伝子のコホートにおける発現分布と、全遺伝子の発現分布を比較したところ、がんサンプルにおいて遺伝子融合を起こした遺伝子の発現は顕著に高発現側に偏っていることが分かった。つまり、転写が活性化している遺伝子は、遺伝子融合を生じやすいという仮説を支持した。さらに、転写伸長阻害下での遺伝子融合頻度の増加に、液－液相分離を介した凝集体が関与していることが示唆されたことから、染色体転座計測系を用いて高発現遺伝子と低発現遺伝子における融合発生頻度の比較を行う実験、FISHと免疫染色を組み合わせて、高発現遺伝子領域の凝集内への局在を検証する実験を行った。その結果、高発現遺伝子は低発現遺伝子に比べて有意に染色体転座の頻度が高いこと、さらに、高発現遺伝子領域は凝集内へと局在しやすいことが判明した。当研究を通して、「なぜ転写領域において染色体転座が起きるのか」また、もし転写領域に染色体転座が本来的に起きやすいとすれば「転写に関連したクロマチンの構造が遺伝子融合を起こしやすい環境を作っているのか」という問い対して、転写機構とゲノム異常の発生の関係性を様々な角度から解析することで、がんゲノム異常が発生するメカニズムの解明を目指す。今年度は当研究の成果をまとめた論文を出版した（Yasuhara et al. Molecular Cell 2022）。さらに、イメージング解析を主体として、転写阻害後に生じる凝集体の性質と、その性質が染色体転座の促進にどのように寄与しているかについて解析を行った。

先前的研究表明，广泛的转录抑制会增加基因融合，因此我们假设“转录激活区域具有染色体易位的潜在风险”。为了检验这一假设，我们首先使用癌症基因组数据库 TCGA 进行了分析。当我们将某个基因区域中经历过染色体易位或基因融合的一组基因的表达分布与所有基因的表达分布进行比较时，我们发现癌症样本中经历过基因融合的基因的表达显着增加。我发现它偏向侧面。换句话说，我们支持这样的假设：转录被激活的基因更有可能发生基因融合。此外，由于有人认为，通过液-液相分离的聚集体与转录延伸抑制下基因融合频率的增加有关，因此我们使用染色体易位测量系统来鉴定高表达基因，我们进行了一项实验来比较高表达基因的频率。低表达基因中的融合发生，以及通过结合 FISH 和免疫染色来验证聚集体中高表达基因区域定位的实验。结果发现，高表达基因比低表达基因具有显着更高的染色体易位频率，并且高表达基因区域更有可能位于聚集体内。通过这项研究，我们研究了“为什么染色体易位发生在转录区域”，如果染色体易位自然容易发生在转录区域，“与转录相关的染色质结构创造了一个基因融合更容易发生的环境”。通过从不同角度分析转录机制与基因组异常发生的关系，我们旨在阐明癌症基因组异常发生的机制。今年，我们发表了一篇论文总结了这项研究的结果（Yasuhara et al. Molecular Cell 2022）。此外，我们主要使用成像分析，分析了转录抑制后发生的聚集体的特性，以及这些特性如何促进染色体易位。

项目成果

期刊论文数量（22）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

RNA を介したゲノム安定性の維持機構

RNA介导的基因组稳定性维持机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
安原　崇哲
通讯作者：
安原　崇哲

Genome maintenance by RNA-mediated stress responses

RNA介导的应激反应维持基因组

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takaaki Yasuhara
通讯作者：
Takaaki Yasuhara

RAP80 suppresses the vulnerability of R-loops during DNA double-strand break repair

RAP80 抑制 DNA 双链断裂修复过程中 R 环的脆弱性

DOI：
10.1016/j.celrep.2022.110335
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
8.8
作者：
Yasuhara Takaaki;Kato Reona;Yamauchi Motohiro;Uchihara Yuki;Zou Lee;Miyagawa Kiyoshi;Shibata Atsushi
通讯作者：
Shibata Atsushi

Condensates induced by nucleolar stresses mediate gene fusion

核仁应激诱导的凝聚物介导基因融合