腫瘍微小環境におけるPAR1を介した口腔癌の高度悪性形質獲得機構の解明

阐明口腔癌通过肿瘤微环境中的PAR1获得高度恶性特征的机制

• 批准号: 22K10222
• 负责人: 川野 真太郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10222/
• 关键词: 口腔扁平上皮癌; PAR1; 浸潤; 転移; ΔNp63; 上皮-間葉転換; 口腔癌

癌の転移は、癌細胞の浸潤・遊走、免疫監視機構からの逃避、治療抵抗性など複数の過程を経て成立するが、これらは癌細胞と腫瘍微小環境構成細胞との相互作用によって進行することが知られている。しかしながら、浸潤・転移および治療抵抗性などの悪性形質獲得を規定する遺伝子の同定には至っていない。本研究は、口腔扁平上皮癌（OSCC）の浸潤先端部の癌細胞、癌関連線維芽細胞（CAF）、および腫瘍随伴マクロファージ（TAM)に共通して発現しているprotease-activated receptor (PAR) 1に着目し、その機能を解析することによって、腫瘍微小環境において癌細胞が高度悪性形質を獲得する分子機構を明らかにしようとする試みである。まず、OSCC生検標本を用いて、浸潤先端部におけるPAR1の発現を免疫組織学的に検索した。癌細胞に着目してPAR1の発現を検索すると、発現が全く認められない症例から、ほとんど全ての細胞で発現しているものまで様々であった。一部の症例では癌胞巣を取り囲む間質細胞にもPAR1の発現を認めた。これらのPAR1の発現様式から、全症例をGroup A：腫瘍細胞及び間質細胞がともに陰性、Group B：腫瘍細胞が陰性かつ間質細胞が陽性、Group C：腫瘍細胞および間質細胞が陽性の３群に分類した。そこで、臨床所見ならびに病理組織学的所見との関連を検討したところ、Group Cは、Group A及びGroup Bと比較して組織学的悪性度の高い症例が多く、頸部リンパ節転移の発生頻度が有意に高かった。さらに、疾患特異的累積５年生存率はGroup Cが最も低かった。これらの結果より、OSCC浸潤先端部の腫瘍細胞ならびに間質細胞におけるPAR1の強発現がOSCC浸潤様式、分化度などの組織学的悪性度へ影響を与え、その結果としてOSCC患者の予後不良に関与していることが示唆された。

癌症转移是通过多个过程建立的，包括癌细胞的侵袭和迁移、逃避免疫监视机制和治疗抵抗，并且已知这些过程是通过癌细胞与构成肿瘤微环境的细胞之间的相互作用而进展的。然而，调节侵袭、转移和治疗抗性等恶性特征获得的基因尚未确定。这项研究调查了口腔鳞状细胞癌（OSCC）浸润尖端的癌细胞、癌症相关成纤维细胞（CAF）和副肿瘤巨噬细胞（TAM）中常见的蛋白酶激活受体（PAR）。通过关注1并分析其功能，阐明癌细胞在肿瘤微环境中获得高度恶性特征的分子机制。首先，使用 OSCC 活检标本，我们通过免疫组织学研究了侵袭尖端 PAR1 的表达。当我们以癌细胞为中心搜索 PAR1 表达时，我们发现了各种情况，从完全不表达到几乎在所有细胞中表达。在某些情况下，在癌巢周围的基质细胞中也观察到 PAR1 表达。根据这些PAR1表达模式，将所有病例分为A组：肿瘤细胞和基质细胞均阴性，B组：肿瘤细胞阴性，基质细胞阳性，C组：肿瘤细胞和基质细胞均阳性。分成3组。因此，当我们考察临床表现与组织病理学结果之间的关系时，我们发现C组组织学恶性程度较高的病例多于A组和B组，且颈部淋巴结转移的发生率明显较高。此外，C组的疾病特异性累计5年生存率最低。这些结果表明，PAR1在OSCC侵袭前沿的肿瘤细胞和基质细胞中的强表达影响OSCC的侵袭模式和分化程度等组织学恶性程度，从而与OSCC患者的不良预后相关。建议