ミトコンドリアを標的としたフェロトーシス誘導による治療抵抗性がん克服への挑戦

通过诱导线粒体铁死亡来克服难治性癌症的挑战

• 批准号: 22K10151
• 负责人: 富田 和男
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10151/
• 关键词: ミトコンドリア; フェロトーシス; がん; 脂質過酸化; 過酸化水素; 酸化ストレス; 放射線・薬物抵抗性; リポキシゲナーゼ; 放射線治療抵抗性; ミトコンドリア; フェロトーシス; がん; 脂質過酸化; 過酸化水素; 酸化ストレス; 放射線・薬物抵抗性; リポキシゲナーゼ; 放射線治療抵抗性

本研究はミトコンドリアを標的とした放射線・薬物抵抗性の克服を目的としており、子宮頸がん細胞株であるHeLaと口腔がん細胞株であるSASをおよび、その治療抵抗性細胞株HeLa-R, SAS-Rを用いて解析を行っている。CRR細胞においては、ミトコンドリアの膜電位の低下や、ミトコンドリアや細胞膜の酸化を司り、活性化に鉄を要求するリポキシゲナーゼ12の発現減少が報告されているので、今年度は、まず、リポキシゲナーゼ12をCRR細胞で過剰発現しストレス添加後の細胞内過酸化水素量及び脂質の過酸化を解析した。その結果、リポキシゲナーゼ過剰発現細胞では、コントロールに比べ、ストレス添加後の内在性過酸化水素量および脂質の過酸化の増大がみられた。親株を用いてリポキシゲナーゼ阻害薬NDGA処理を行うとストレス処理後の内在性の過酸化水素量や脂質の過酸化が抑えられること、CRR細胞では内在性の2価鉄の量が少ないことから、鉄依存性の脂質過酸化の量がリポキシゲナーゼの活性に依存しており、鉄依存性細胞死であるフェロトーシスを制御することが予想された。また、CRR細胞は放射線照射を行わないと半年から1年でその抵抗性が失われるが(NoIR細胞)、その際のミトコンドリア機能について膜電位を指標に調べたところ、CRR細胞で低下していたミトコンドリア膜電位はNo-IR細胞で回復していた。また、酸素消費量を親株、CRR細胞、No-IR細胞で比較したところ、CRR細胞で低下していた酸素消費量がNo-IR細胞で親株と同レベルに回復していた。CRR細胞では解糖系の酵素であるホスホフルクトキナーゼの発現が上昇していることから、ミトコンドリア機能と治療抵抗性に強い関係があることを再確認できた。

这项研究旨在克服靶向线粒体的辐射和耐药性，并分析宫颈癌细胞系HELA和口腔癌细胞系SAS及其耐药细胞系HELA-R和SAS-R。在CRR细胞中，据报道，控制线粒体和线粒体和细胞膜的膜电位的脂氧合酶12已降低。今年，我们首先在CRR细胞中过表达脂氧合酶12，并分析了在应激后加入过氧化氢和脂质过氧化的量。结果，与对照组相比，在过表达脂氧酶的细胞中，应激后内源性氢和脂质过氧化的量增加。使用母体菌株对脂氧合酶抑制剂NDGA进行处理，抑制了压力处理后的内源性氢和脂质过氧化的量，CRR细胞中内源性除非铁的量很小，因此铁依赖性的脂质过氧化物的量取决于lipoxyggggganase and It It thin IT IT IS FERROPTISES，以预测的是fereroptisis，以预测。此外，CRR细胞在六个月至一年内失去抗药性，而没有辐射（黑色细胞），并且当此时使用膜电位作为指数检查线粒体功能时，在No-IR细胞中恢复了CRR细胞中降低的线粒体膜电位（线粒体膜电位）。此外，当将氧气消耗与亲本菌株，CRR细胞和NO-IR细胞进行比较时，在CRR细胞中降低的氧气消耗量与NO-IR细胞中的水平恢复相同。 CRR细胞中磷酸果果因酶的表达增加，糖酵解酶在CRR细胞中的表达增强了，已重申，线粒体功能与耐药性之间存在牢固的关系。