Elucidation of the mechanism of periodontal tissue destruction by ACPA derived from patients with rheumatoid arthritis and periodontopathogenic bacteria-related proteins

阐明类风湿性关节炎患者 ACPA 破坏牙周组织的机制和牙周致病菌相关蛋白

• 批准号: 22K09983
• 负责人: 應原 一久
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09983/
• 关键词: 歯周炎; 関節リウマチ; 自己抗体; 歯周病; ACPA; Porphyromonas gingivalis

これまでの先行研究から歯周炎が全身疾患に悪影響を及ぼすことが明らかになり、歯周炎治療が健康寿命の延伸、QOLの向上に寄与するといったエビデンスが構築されてきた。なかでも、関節リウマチ（RA）増悪には歯周炎（Porphyromonas gingivalis (Pg)感染）に関連する様々な病原因子が関与している。また、臨床的にRA治療が歯周炎臨床症状を改善するという報告があるがそのメカニズムは明らかにされていない。そこで、本研究課題では歯周炎の増悪にRAで上昇する病原因子が関与している可能性に焦点を当てる。具体的には、シトルリン化タンパク質（CP）について、①RA患者で上昇している内因性CP（eCP）、Pgが生成するCP(pCP)、②これらと結合する自己抗体（anti-citrullinated peptide/protein antibody : ACPA）、③両者からなる免疫複合体が歯周組織の炎症、歯槽骨破壊に影響しているのかin vitro、in vivoで検討する。また、歯周炎患者歯周組織中のeCP、pCP量を測定し、歯周炎活動度、RA発症リスクの新たなマーカー構築を目指した。本年度は、計画１　Pg感染関節炎マウス（Pg-RAマウス）の歯周組織におけるCP、ACPAの局在、計画２　Pg感染マウスに対するCCP-Ab1 adaptive transferによる歯周組織観察、計画３　単球系細胞、歯肉線維芽細胞のCP、CCP-Ab1に対する免疫応答についての検討を行った。計画１について、歯周炎モデルマウスの歯周組織から健康マウスの元比較してCP、ACPAが上昇していることを突き止めた。また、計画２に関して、ACPAを静脈内投与することで、歯周炎の増悪が認められた。更に計画３について、単球系細胞はCPU、ACPAをの刺激に対して炎症性サイトカインを誘導することを突き止めた。

先前的研究表明，牙周炎对全身疾病有负面影响，并且有证据表明牙周炎治疗有助于延长健康预期寿命和改善生活质量。其中，与牙周炎相关的多种致病因素（牙龈卟啉单胞菌（Pg）感染）与类风湿性关节炎（RA）的恶化有关。另外，有临床报道称RA治疗可改善牙周炎的临床症状，但其机制尚未阐明。因此，本研究课题重点关注RA增加的致病因素是否参与牙周炎的恶化。具体来说，关于瓜氨酸蛋白 (CP)，1) 内源性 CP (eCP)（在 RA 患者中升高）、Pg 产生的 CP (pCP)，以及 2) 与这些蛋白结合的自身抗体（抗瓜氨酸肽/蛋白）。将在体外和体内研究由两种抗体：ACPA和③组成的免疫复合物是否影响牙周组织炎症和牙槽骨破坏。我们还测量了牙周炎患者牙周组织中的 eCP 和 pCP 含量，旨在构建牙周炎活动性和发生 RA 风险的新标志物。今年，计划1：CP和ACPA在Pg感染的关节炎小鼠（Pg-RA小鼠）牙周组织中的定位，计划2：使用CCP-Ab1适应性转移在Pg感染的小鼠中进行牙周组织观察，计划3：我们研究了牙龈成纤维细胞对 CP 和 CCP-Ab1 的免疫反应。关于方案1，我们发现与健康小鼠相比，牙周炎模型小鼠的牙周组织中CP和ACPA升高。另外，关于方案2，通过静脉内给予ACPA观察到牙周炎的恶化。此外，关于计划 3，我们发现单核细胞响应 CPU 和 ACPA 的刺激而诱导炎症细胞因子。

项目成果

Clumps of mesenchymal stem cells/extracellular matrix complexes directly reconstruct the functional periodontal tissue in a rat periodontal defect model

• DOI: 10.1002/term.3343
• 发表时间: 2022-08
• 期刊: Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine
• 影响因子: 3.3
• 作者: Hisakatsu Sone;M. Kajiya;K. Takeda;Shinya Sasaki;Susumu Horikoshi;Souta Motoike;Shin Morimoto;Hiroki Yoshii;Mai Yoshino;T. Iwata;K. Ouhara;S. Matsuda;N. Mizuno

N-glycan in the variable region of monoclonal ACPA (CCP-Ab1) promotes the exacerbation of experimental arthritis

• DOI: 10.1093/rheumatology/kead130
• 发表时间: 2023-03-21
• 期刊: RHEUMATOLOGY
• 影响因子: 5.5
• 作者: Kawataka，Masatoshi;Ouhara，Kazuhisa;Kishi，Hiroyuki
• 通讯作者: Kishi，Hiroyuki

Periapical lesion following Cnm-positive Streptococcus mutans pulp infection worsens cerebral hemorrhage onset in an SHRSP rat model

Cnm 阳性变形链球菌牙髓感染后的根尖周病变加重 SHRSP 大鼠模型中的脑出血发作

• DOI: 10.1093/cei/uxac094
• 发表时间: 2022
• 期刊: Clinical and Experimental Immunology
• 影响因子: 4.6
• 作者: Taniguchi Yuri;Ouhara Kazuhisa;Kitagawa Masae;Akutagawa Keiichi;Kawada-Matsuo Miki;Tamura Tetsuya;Zhai Ruoqi;Hamamoto Yuta;Kajiya Mikihito;Matsuda Shinji;Maruyama Hirofumi;Komatsuzawa Hitoshi;Shiba Hideki;Mizuno Noriyoshi
• 通讯作者: Mizuno Noriyoshi

porphyromonas gingivalis由来ジンジパイン抗体の歯周組織破壊への影響についての検討

牙龈卟啉单胞菌来源的牙龈蛋白酶抗体对牙周组织破坏作用的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 田村 哲也、應原 一久;Ruoqi Zhai;竹村 翼;谷口 友梨;濱本 結太;藤森 良介;加治屋 幹人;松田 真司;宗永 修一;藤田 剛;水野 智仁
• 通讯作者: 水野 智仁

Nova Southeastern University(米国)

诺瓦东南大学（美国）